NUC-3373 w połączeniu z innymi środkami u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia (wszystkie moduły):

1. Dostarczenie pisemnej świadomej zgody.
2. Potwierdzona diagnoza jednego z typów nowotworów określonych w protokole (szczegółowe kryteria znajdują się w odpowiednim module).
3. Wiek ≥18 lat.
4. Minimalna oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
5. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
6. Mierzalna choroba zgodnie z definicją RECIST v1.1.
7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego określona przez bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l, liczbę płytek krwi ≥100 x 109/l (bez objawów krwawienia) i hemoglobinę ≥9 g/dl.
8. Odpowiednia czynność wątroby (szczegółowe kryteria znajdują się w odpowiednim module).
9. Prawidłowa czynność nerek oceniana jako stężenie kreatyniny w surowicy <1,5×GGN i filtracja kłębuszkowa ≥50 ml/min (obliczona metodą Cockcrofta-Gaulta).
10. Albumina surowicy ≥3 g/dl.
11. Dla modułu, w którym pacjent będzie uczestniczył, nie ma przeciwwskazań do przyjmowania zatwierdzonych leków złożonych partnerskich.
12. Zdolność do przestrzegania wymagań protokołu.
13. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku. Kryterium to nie dotyczy pacjentek, które przeszły wcześniej histerektomię lub obustronne wycięcie jajników. Pacjenci płci męskiej i pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na praktykowanie prawdziwej abstynencji lub stosowanie dwóch form antykoncepcji, z których jedna musi być wysoce skuteczna. Te formy antykoncepcji muszą być stosowane od momentu podpisania zgody, przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki jakiegokolwiek badanego leku. Doustne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji.
14. Pacjenci musieli zostać poinformowani o konieczności podjęcia środków w celu uniknięcia lub zminimalizowania ekspozycji na światło UV w czasie udziału w badaniu i przez okres 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Dodatkowy moduł 1 Kryteria włączenia:

1. Potwierdzone rozpoznanie guza litego z objawami miejscowo zaawansowanej/nieoperacyjnej lub przerzutowej choroby, w przypadku której właściwe byłoby leczenie pembrolizumabem (np. czerniak, klasyczny chłoniak Hodgkina, NSCLC, RCC, rak urotelialny, HNSCC, cSCC, rak przełyku, MSI wysoki CRC, rak żołądka, TNBC i rak endometrium).
2. Musi wystąpić progresja na ≤2 wcześniejszych liniach leczenia choroby zaawansowanej/z przerzutami, która mogła obejmować 1 wcześniejszą linię schematu zawierającego immunoterapię (w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią). Kwalifikują się również pacjenci, u których nie doszło do progresji, ale u których właściwe może być dodanie NUC-3373 + LV do standardowej monoterapii pembrolizumabem (np. pacjenci, którzy nie tolerują standardowej terapii po IO).
3. Pacjent musi wyrazić chęć poddania się nowej biopsji guza podczas badania przesiewowego i terapii w ramach badania. Biopsje są obowiązkowe w celu włączenia pacjenta, z wyjątkiem przypadków, w których pobranie biopsji wiązałoby się z niedopuszczalnym ryzykiem klinicznym ze względu na lokalizację choroby. Wcześniejsza (archiwalna) biopsja, która ma mniej niż 6 miesięcy, może zastąpić świeżą biopsję guza podczas badania przesiewowego.
4. Odpowiednia czynność wątroby, określona przez stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× GGN, AspAT i ALT ≤2,5 × GGN (lub ≤5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby).

Dodatkowe kryteria włączenia modułu 2:

1. Potwierdzone rozpoznanie NSCLC (dowolna histologia) lub międzybłoniaka opłucnej (dowolna histologia) z objawami miejscowo zaawansowanej/nieoperacyjnej lub przerzutowej choroby.
2. Musi mieć progresję lub nie być w stanie tolerować 1 lub 2 wcześniejszych linii chemioterapii cytotoksycznej zawierającej standardowe schematy opieki dla zaawansowanej/przerzutowej choroby (z wyłączeniem terapii neoadjuwantowej lub adiuwantowej). Dozwolone są dodatkowe wcześniejsze linie leczenia środkami celowanymi lub immunoterapią, o ile nie były one stosowane w połączeniu z chemioterapią cytotoksyczną. Wcześniejsze schematy, w których jeden lek jest zastępowany innym ze względu na toksyczność, liczą się jako 1 linia leczenia. Wcześniejsze leczenie docetakselem choroby przerzutowej jest niedozwolone.
3. Odpowiednia czynność wątroby, określona przez stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy <GGN, AspAT i ALT ≤2,5×GGN (lub ≤5×GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby). W przypadku jednoczesnego wzrostu wartości ALP >2,5×GGN, AspAT i AlAT muszą być <1,5×GGN.

Kryteria wykluczenia (wszystkie moduły):

1. Historia nadwrażliwości lub aktualne przeciwwskazania do stosowania 5-FU, floksurydyny (FUDR), kapecytabiny (patrz najnowsze ulotki dołączone do opakowania) lub składników preparatu NUC-3373 (superrafinowany polisorbat 80 [SRP80], dimetyloacetamid [DMA ]).
2. Objawowy ośrodkowy układ nerwowy lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych.
3. Objawowe wodobrzusze, wodobrzusze wymagające obecnie zabiegów drenażowych lub wodobrzusze wymagające drenażu w ciągu 3 miesięcy przed datą podania pierwszej dawki badanego leku.

4. Chemioterapia, terapia hormonalna, radioterapia (inna niż krótki cykl radioterapii paliatywnej, np. w przypadku bólu kości*), immunoterapia, leki biologiczne lub ekspozycja na inny badany czynnik w ciągu 21 dni (lub czterokrotności okresu półtrwania w przypadku leków ukierunkowanych molekularnie) , w zależności od tego, który z tych terminów jest krótszy) pierwszego podania badanego leku:

   1. Dla nitrozomoczników i mitomycyny C w ciągu 6 tygodni od pierwszego podania NUC-3373
   2. Leczenie kortykosteroidami jest dozwolone podczas badań przesiewowych, ale należy je odstawić do dawki 10 mg prednizolonu (lub ekwiwalentu steroidu) przed 1. dniem cyklu 1. dozwolone, aby zapobiec nakładaniu się toksyczności. Nie powinno zawierać zmiany docelowej.
5. Pozostałości toksyczności po wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii, które nie zmniejszyły się do stopnia ≤1 (CTCAE v5.0), z wyjątkiem łysienia, neuropatii obwodowej i ototoksyczności (które są wykluczone, jeśli stopień ≥3).
6. Niekontrolowany współistniejący rak inny niż badane wskazanie. Kwalifikują się pacjenci ze współistniejącym rakiem, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności.
7. Obecność czynnej infekcji bakteryjnej lub wirusowej (w tym SARS-CoV-2, półpaśca lub ospy wietrznej) lub znanego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C.

8. Obecność jakiejkolwiek niekontrolowanej, współistniejącej poważnej choroby, stanu chorobowego lub innej historii medycznej, w tym wyników badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogłyby prawdopodobnie zakłócić zdolność pacjenta do udziału w badaniu lub interpretację wyników, w tym wszelkie z następujących:

   1. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA)
   2. Klinicznie istotna choroba niedokrwienna serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku lub wysokie ryzyko niekontrolowanej arytmii
   3. Niestabilna lub słabo kontrolowana dławica piersiowa
   4. Kompletna lewa odnoga pęczka Hisa, blok dwuwiązkowy lub inne istotne klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG
   5. Odstęp QTc >470 milisekund
   6. Historia lub aktualny czynnik ryzyka torsade de pointes (np. niewydolność serca, hipokaliemia lub zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym)
   7. Historia ciężkich reakcji skórnych
   8. Historia ciężkich zaburzeń oka
   9. Śródmiąższowe zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc
9. Każdy stan (np. znane lub podejrzewane nieprzestrzeganie zaleceń, niestabilność psychiczna, lokalizacja geograficzna itp.), który w ocenie badacza może wpłynąć na zdolność pacjenta do podpisania świadomej zgody i poddania się procedurom badawczym.
10. Obecnie w ciąży, karmiących piersią lub karmiących piersią.
11. Wymagane jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc.
12. Wymagane jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 lub silnych inhibitorów CYP3A4. Wyklucza się również stosowanie silnych induktorów CYP3A4 w ciągu 2 tygodni od pierwszego otrzymania badanego leku lub zastosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 w ciągu 1 tygodnia od pierwszego otrzymania badanego leku.
13. Stosowanie żywych atenuowanych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym (np. odrze, śwince, różyczce [szczepionki skojarzone MMR], rotawirusom, ospie wietrznej, żółtej gorączce) w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
14. Znane mutacje dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) lub fosforylazy tymidynowej (TYMP) związane z toksycznością fluoropirymidyn.
15. Leczenie przeciwzakrzepowe pełną dawką jest zabronione. Stosowanie warfaryny i innych długo działających antykoagulantów (takich jak fenprokumon i inhibitory anty-Xa o okresie półtrwania >12 godzin) jest zabronione w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci wymagający leczenia przeciwzakrzepowego małymi dawkami powinni przejść na heparynę drobnocząsteczkową lub inhibitory anty-Xa o okresie półtrwania ≤12 godzin.

Dodatkowe kryteria wykluczenia modułu 1:

1. Wcześniejsza historia nadwrażliwości lub aktualne przeciwwskazania do immunoterapii inhibitorami punktów kontrolnych.
2. Jakakolwiek historia nadwrażliwości lub aktualne przeciwwskazania do stosowania składników pembrolizumabu (L-histydyna, polisorbat 80, sacharoza, wodorotlenek sodu, kwas solny).
3. Jakakolwiek wcześniejsza toksyczność przypisywana inhibitorom punktu kontrolnego, która spowodowała przerwanie terapii.
4. Pacjenci narażeni wcześniej na inhibitory punktów kontrolnych, którzy nie są odpowiednio leczeni z powodu wysypki skórnej lub nie mają terapii zastępczej w leczeniu endokrynopatii.
5. Znane przeciwciała neutralizujące przeciwko inhibitorom punktów kontrolnych.
6. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej >2 linie leczenia lub którzy otrzymali wcześniej >1 linię schematu zawierającego immunoterapię z powodu choroby zaawansowanej/z przerzutami.
7. Ogólnoustrojowa terapia sterydowa lub jakakolwiek terapia immunosupresyjna (≥10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik).
8. Wrodzony lub nabyty niedobór odporności (np. ciężkie czynne zakażenie wirusem HIV).
9. Pacjenci z zapaleniem płuc polekowym w wywiadzie lub obecnym zapaleniem płuc.
10. Czynna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej, w tym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna lub dowolnego stanu wymagającego ogólnoustrojowych sterydów.

Dodatkowe kryteria wykluczenia modułu 2:

1. Wcześniejsza historia nadwrażliwości lub aktualne przeciwwskazania do stosowania docetakselu, polisorbatu 80, etanolu (bezwodnego) lub kwasu cytrynowego.
2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy >GGN i/lub AspAT i ALT ≥1,5×GGN wraz z towarzyszącym zwiększeniem wartości ALP >2,5×GGN.
3. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej >2 linie schematów zawierających chemioterapię cytotoksyczną z powodu choroby zaawansowanej/z przerzutami.
4. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie docetakselem z powodu choroby zaawansowanej/z przerzutami.
5. Wrodzony lub nabyty niedobór odporności (np. ciężkie czynne zakażenie wirusem HIV). Kwalifikują się pacjenci z HIV, którzy są zdrowi i mają niskie ryzyko powikłań związanych z AIDS.