NUC-3373 in Kombination mit anderen Wirkstoffen bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien (alle Module):

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung.
2. Bestätigte Diagnose einer der protokollspezifischen Tumorarten (spezifische Kriterien finden Sie im entsprechenden Modul).
3. Alter ≥18 Jahre.
4. Mindestlebenserwartung von ≥12 Wochen.
5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
6. Messbare Krankheit im Sinne von RECIST v1.1.
7. Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert durch absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109 / l, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109 / l (ohne Anzeichen einer Blutung) und Hämoglobin ≥ 9 g / dl.
8. Ausreichende Leberfunktion (spezifische Kriterien siehe entsprechendes Modul).
9. Angemessene Nierenfunktion, beurteilt als Serumkreatinin < 1,5 × ULN und glomeruläre Filtrationsrate ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode).
10. Serumalbumin ≥3 g/dl.
11. Für das Modul, an dem der Patient teilnehmen wird, bestehen keine Kontraindikationen für die Einnahme der zugelassenen Partnerkombinationspräparate.
12. Fähigkeit, Protokollanforderungen zu erfüllen.
13. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben. Dieses Kriterium gilt nicht für Patientinnen, die zuvor eine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie hatten. Männliche Patienten und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren oder zwei Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, von denen eine hochwirksam sein muss. Diese Formen der Empfängnisverhütung müssen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung während des gesamten Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis einer Studienmedikation angewendet werden. Orale oder injizierbare Kontrazeptiva können nicht die einzige Verhütungsmethode sein.
14. Die Patienten müssen angewiesen worden sein, Maßnahmen zu ergreifen, um die Exposition gegenüber UV-Licht für die Dauer der Studienteilnahme und für einen Zeitraum von 4 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden oder zu minimieren.

Zusatzmodul 1 Einschlusskriterien:

1. Bestätigte Diagnose eines soliden Tumors mit Anzeichen einer lokal fortgeschrittenen/nicht resezierbaren oder metastasierten Erkrankung, für die eine Behandlung mit Pembrolizumab geeignet wäre (z. B. Melanom, klassisches Hodgkin-Lymphom, NSCLC, RCC, Urothelkarzinom, HNSCC, cSCC, Ösophaguskarzinom, MSI hoch). CRC, Magenkrebs, TNBC und Endometriumkarzinom).
2. Muss auf ≤ 2 vorherige Therapielinien für fortgeschrittene / metastasierte Erkrankungen fortgeschritten sein, die 1 vorherige Linie eines Immuntherapie-haltigen Regimes (entweder Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie) enthalten können. Patienten, bei denen keine Progression aufgetreten ist, bei denen jedoch die Zugabe von NUC-3373 + LV zur Standard-Monotherapie mit Pembrolizumab angebracht sein könnte, sind ebenfalls geeignet (z. B. Patienten, die die Standardtherapie nach IO nicht vertragen).
3. Der Patient muss bereit sein, sich beim Screening und während der Therapie in der Studie einer neuen Tumorbiopsie zu unterziehen. Biopsien sind für den Patienteneinschluss obligatorisch, es sei denn, die Entnahme einer Biopsie wäre aufgrund der Lokalisation der Erkrankung mit einem inakzeptablen klinischen Risiko verbunden. Eine frühere (archivierte) Biopsie, die weniger als 6 Monate alt ist, kann beim Screening durch eine frische Tumorbiopsie ersetzt werden.
4. Angemessene Leberfunktion, definiert durch Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN, AST und ALT ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind).

Zusatzmodul 2 Einschlusskriterien:

1. Bestätigte Diagnose von NSCLC (beliebige Histologie) oder Pleuramesotheliom (beliebige Histologie) mit Anzeichen einer lokal fortgeschrittenen/nicht resezierbaren oder metastasierten Erkrankung.
2. Muss bei fortgeschrittener / metastasierter Erkrankung (ohne neoadjuvante oder adjuvante Therapie) 1 oder 2 frühere Linien von zytotoxischer Chemotherapie mit Standardtherapien für fortgeschrittene / metastasierte Erkrankungen fortgeschritten haben oder nicht in der Lage sein, diese zu tolerieren. Zusätzliche vorherige Behandlungslinien mit zielgerichteten Wirkstoffen oder Immuntherapien sind erlaubt, solange sie nicht in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie verabreicht wurden. Frühere Therapien, bei denen ein Medikament aufgrund von Toxizität durch ein anderes ersetzt wird, zählen als 1 Behandlungslinie. Eine vorherige Behandlung mit Docetaxel bei metastasierter Erkrankung ist nicht erlaubt.
3. Angemessene Leberfunktion, definiert durch Serum-Gesamtbilirubin < ULN, AST und ALT ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind). Bei gleichzeitig erhöhten ALP-Werten > 2,5 x ULN müssen AST und ALT < 1,5 x ULN sein.

Ausschlusskriterien (alle Module):

1. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder aktuellen Kontraindikationen gegen 5-FU, Floxuridin (FUDR), Capecitabin (siehe neueste Packungsbeilage) oder die Komponenten der NUC-3373-Arzneimittelformulierung (superraffiniertes Polysorbat 80 [SRP80], Dimethylacetamid [DMA ]).
2. Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems oder leptomeningeale Metastasen.
3. Symptomatischer Aszites, Aszites, der derzeit Drainageverfahren erfordert, oder Aszites, der eine Drainage in den 3 Monaten vor dem Datum der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert.

4. Chemotherapie, Hormontherapie, Strahlentherapie (außer einem kurzen Zyklus einer palliativen Strahlentherapie, z. B. bei Knochenschmerzen*), Immuntherapie, biologische Wirkstoffe oder Exposition gegenüber einem anderen Prüfwirkstoff innerhalb von 21 Tagen (oder der vierfachen Halbwertszeit für molekular zielgerichtete Wirkstoffe). , je nachdem, welcher Wert kürzer ist) der ersten Verabreichung des Studienmedikaments:

   1. Für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Verabreichung von NUC-3373
   2. Die Behandlung mit Kortikosteroiden ist während des Screenings zulässig, sollte jedoch bis Zyklus 1, Tag 1, auf eine Dosis von 10 mg Prednisolon (oder Steroidäquivalent) abgewöhnt werden zulässig, um überlappende Toxizität zu verhindern. Es sollte keine Zielläsion enthalten.
5. Resttoxizitäten aus vorangegangener Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie, die nicht auf Schweregrad ≤ 1 (CTCAE v5.0) zurückgegangen sind, mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neuropathie und Ototoxizität (die ausgeschlossen sind, wenn ≥ Grad 3).
6. Unkontrollierter gleichzeitiger Krebs außer der untersuchten Indikation. Patienten mit einer gleichzeitigen Krebserkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung nicht beeinträchtigen kann, sind geeignet.
7. Vorhandensein einer aktiven bakteriellen oder viralen Infektion (einschließlich SARS-CoV-2, Herpes Zoster oder Windpocken) oder bekanntermaßen aktive Hepatitis B oder C.

8. Vorhandensein einer unkontrollierten gleichzeitigen schweren Krankheit, eines medizinischen Zustands oder einer anderen medizinischen Vorgeschichte, einschließlich Laborergebnissen, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie oder die Interpretation der Ergebnisse, einschließlich aller, beeinträchtigen würden der folgenden:

   1. Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder Klasse IV)
   2. Klinisch signifikante koronare Herzkrankheit oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikation oder hohes Risiko einer unkontrollierten Arrhythmie
   3. Instabile oder schlecht kontrollierte Angina pectoris
   4. Vollständiger linker Schenkel, bifaszikulärer Block oder andere klinisch signifikante abnorme EKG-Befunde
   5. QTc-Intervall >470 Millisekunden
   6. Anamnese oder aktueller Risikofaktor für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie oder eine Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom)
   7. Schwere Hautreaktionen in der Anamnese
   8. Anamnese schwerer Augenerkrankungen
   9. Interstitielle Pneumonitis oder Lungenfibrose
9. Jeder Zustand (z. B. bekannte oder vermutete schlechte Compliance, psychische Instabilität, geografische Lage usw.), der nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen kann, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen und sich Studienverfahren zu unterziehen.
10. Derzeit schwanger, stillend oder stillend.
11. Erforderliche gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern.
12. Erforderliche gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren oder starken CYP3A4-Inhibitoren. Die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Einnahme des Studienmedikaments oder die Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren innerhalb von 1 Woche nach der ersten Einnahme des Studienmedikaments ist ebenfalls ausgeschlossen.
13. Verwendung attenuierter Lebendimpfstoffe gegen Infektionskrankheiten (z. B. Masern, Mumps, Röteln [MMR-Kombinationsimpfstoffe], Rotavirus, Windpocken, Gelbfieber) innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
14. Bekannte Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)- oder Thymidin-Phosphorylase (TYMP)-Mutationen, die mit einer Toxizität gegenüber Fluorpyrimidinen verbunden sind.
15. Eine Antikoagulationsbehandlung in voller Dosis ist verboten. Die Anwendung von Warfarin und anderen Arten von langwirksamen Antikoagulanzien (wie Phenprocoumon und Anti-Xa-Inhibitoren mit einer Halbwertszeit von > 12 Stunden) ist innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments verboten. Patienten, die eine Behandlung mit niedrig dosierten Antikoagulanzien benötigen, sollten auf niedermolekulares Heparin oder Anti-Xa-Inhibitoren mit einer Halbwertszeit von ≤ 12 Stunden umgestellt werden.

Zusätzliche Modul 1 Ausschlusskriterien:

1. Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte oder aktuelle Kontraindikation für eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.
2. Jegliche Überempfindlichkeit in der Anamnese oder aktuelle Kontraindikation gegenüber den Bestandteilen von Pembrolizumab (L-Histidin, Polysorbat 80, Saccharose, Natriumhydroxid, Salzsäure).
3. Jegliche frühere Toxizität, die Checkpoint-Inhibitoren zugeschrieben wird und zum Abbruch der Therapie führte.
4. Patienten, die zuvor Checkpoint-Inhibitoren ausgesetzt waren, deren Hautausschlag nicht angemessen behandelt wird oder die keine Ersatztherapie für Endokrinopathien haben.
5. Bekannte neutralisierende Antikörper gegen Checkpoint-Inhibitoren.
6. Patienten, die >2 vorherige Therapielinien erhalten haben oder die >1 vorherige Linie eines Immuntherapie-haltigen Regimes für fortgeschrittene/metastasierte Erkrankungen erhalten haben.
7. Systemische Steroidtherapie oder jede immunsuppressive Therapie (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).
8. Angeborene oder erworbene Immunschwäche (z. B. schwere aktive Infektion mit HIV).
9. Patienten mit arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder aktueller Pneumonitis in der Vorgeschichte.
10. Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn oder einer Erkrankung, die systemische Steroide erfordert.

Zusätzliche Modul 2 Ausschlusskriterien:

1. Frühere Überempfindlichkeit oder aktuelle Kontraindikation für Docetaxel, Polysorbat 80, Ethanol (wasserfrei) oder Zitronensäure.
2. Gesamtserumbilirubin > ULN und/oder AST und ALT ≥ 1,5 × ULN zusammen mit gleichzeitig erhöhten ALP-Werten > 2,5 × ULN.
3. Patienten, die >2 vorherige Linien von zytotoxischen Chemotherapie-haltigen Schemata für fortgeschrittene/metastasierte Erkrankungen erhalten haben.
4. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Docetaxel wegen fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung erhalten haben.
5. Angeborene oder erworbene Immunschwäche (z. B. schwere aktive Infektion mit HIV). Teilnahmeberechtigt sind HIV-Patienten, die gesund sind und ein geringes Risiko für AIDS-bedingte Folgen haben.