NUC-3373 em combinação com outros agentes em pacientes com tumores sólidos avançados

Critérios de inclusão (todos os módulos):

1. Fornecimento de consentimento informado por escrito.
2. Diagnóstico confirmado de um dos tipos de tumor especificados no protocolo (consulte o módulo relevante para critérios específicos).
3. Idade ≥18 anos.
4. Expectativa de vida mínima de ≥12 semanas.
5. Status de desempenho ECOG 0 ou 1.
6. Doença mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1.
7. Função adequada da medula óssea definida por contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, contagem de plaquetas ≥100×109/L (sem evidência de sangramento) e hemoglobina ≥9 g/dL.
8. Função hepática adequada (consulte o módulo relevante para critérios específicos).
9. Função renal adequada avaliada como creatinina sérica <1,5×LSN e taxa de filtração glomerular ≥50 mL/min (calculada pelo método de Cockcroft-Gault).
10. Albumina sérica ≥3 g/dL.
11. Para o módulo em que o paciente participará, não há contra-indicações para receber os medicamentos combinados aprovados para parceiros.
12. Capacidade de cumprir os requisitos do protocolo.
13. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo. Este critério não se aplica a pacientes que tiveram uma histerectomia anterior ou ooforectomia bilateral. Pacientes do sexo masculino e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em praticar a abstinência verdadeira ou usar duas formas de contracepção, uma das quais deve ser altamente eficaz. Essas formas de contracepção devem ser usadas a partir do momento da assinatura do consentimento, durante todo o período de tratamento e por 6 meses após a última dose de qualquer medicamento do estudo. Agentes contraceptivos orais ou injetáveis ​​não podem ser o único método contraceptivo.
14. Os pacientes devem ter sido aconselhados a tomar medidas para evitar ou minimizar a exposição à luz ultravioleta durante a participação no estudo e por um período de 4 semanas após a última dose da medicação do estudo.

Critérios adicionais de inclusão do Módulo 1:

1. Diagnóstico confirmado de tumor sólido, com evidência de doença localmente avançada/irressecável ou metastática, para a qual o tratamento com pembrolizumabe seria apropriado (por exemplo, melanoma, linfoma de Hodgkin clássico, NSCLC, RCC, carcinoma urotelial, HNSCC, cSCC, carcinoma esofágico, MSI high CCR, câncer gástrico, TNBC e carcinoma endometrial).
2. Deve ter progredido em ≤2 linhas anteriores de terapia para doença avançada/metastática, que pode ter incluído 1 linha anterior de um regime contendo imunoterapia (monoterapia ou em combinação com quimioterapia). Os pacientes que não progrediram, mas onde a adição de NUC-3373 + LV à monoterapia padrão com pembrolizumabe pode ser apropriada também são elegíveis (por exemplo, pacientes que não toleraram a terapia padrão pós-IO).
3. O paciente deve estar disposto a se submeter a uma nova biópsia do tumor na triagem e durante a terapia no estudo. As biópsias são obrigatórias para a inclusão do paciente, exceto quando a realização de uma biópsia estiver associada a um risco clínico inaceitável devido à localização da doença. Uma biópsia anterior (de arquivo) com menos de 6 meses pode ser substituída por uma biópsia de tumor recente na triagem.
4. Função hepática adequada, conforme definido por bilirrubina total sérica ≤1,5×LSN, AST e ALT ≤2,5×LSN (ou ≤5×LSN se houver metástases hepáticas).

Critérios Adicionais de Inclusão do Módulo 2:

1. Diagnóstico confirmado de NSCLC (qualquer histologia) ou mesotelioma pleural (qualquer histologia) com evidência de doença localmente avançada/irressecável ou metastática.
2. Deve ter progredido ou ser incapaz de tolerar 1 ou 2 linhas anteriores de regimes padrão de tratamento contendo quimioterapia citotóxica para doença avançada/metastática (não incluindo terapia neoadjuvante ou adjuvante). Linhas anteriores adicionais de tratamento com agentes direcionados ou imunoterapia são permitidas, desde que não sejam administradas em combinação com quimioterapia citotóxica. Esquemas anteriores nos quais um medicamento é substituído por outro devido à toxicidade contam como 1 linha de tratamento. O tratamento prévio com docetaxel para doença metastática não é permitido.
3. Função hepática adequada, conforme definido por bilirrubina total sérica <ULN, AST e ALT ≤2,5×LSN (ou ≤5×LSN se houver metástases hepáticas). No caso de aumento concomitante de valores de ALP >2,5×ULN, AST e ALT devem ser <1,5×ULN.

Critérios de exclusão (todos os módulos):

1. História de hipersensibilidade ou contra-indicações atuais a 5-FU, floxuridina (FUDR), capecitabina (consulte as bulas mais recentes) ou os componentes da formulação do medicamento NUC-3373 (polissorbato super refinado 80 [SRP80], dimetilacetamida [DMA ]).
2. Sistema nervoso central sintomático ou metástases leptomeníngeas.
3. Ascite sintomática, ascite que atualmente requer procedimentos de drenagem ou ascite que requer drenagem nos 3 meses anteriores à data da primeira dose do medicamento em estudo.

4. Quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia (que não seja um ciclo curto de radioterapia paliativa, por exemplo, para dor óssea*), imunoterapia, agentes biológicos ou exposição a outro agente experimental dentro de 21 dias (ou quatro vezes a meia-vida para agentes de alvo molecular , o que for mais curto) da primeira administração do tratamento do estudo:

   1. Para nitrosouréias e mitomicina C dentro de 6 semanas após a primeira administração de NUC-3373
   2. O tratamento com corticosteroide é permitido durante a triagem, mas deve ser desmamado para uma dose de 10 mg de prednisolona (ou esteroide equivalente) no Ciclo 1, Dia 1 * A radioterapia paliativa durante a participação no estudo é permitida, mas não deve ser concomitante com o tratamento do estudo e a recuperação deve ser permitido para evitar toxicidade sobreposta. Não deve incluir uma lesão-alvo.
5. Toxicidades residuais de quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores que não regrediram para grau ≤1 de gravidade (CTCAE v5.0), exceto alopecia, neuropatia periférica e ototoxicidade (que são excluídas se ≥Grau 3).
6. Câncer concomitante não controlado além da indicação sob investigação. Pacientes com câncer concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia são elegíveis.
7. Presença de uma infecção bacteriana ou viral ativa (incluindo SARS-CoV-2, Herpes Zoster ou catapora) ou hepatite B ou C ativa conhecida.

8. Presença de qualquer doença grave concomitante não controlada, condição médica ou outro histórico médico, incluindo resultados laboratoriais, que, na opinião do investigador, provavelmente interfeririam na capacidade do paciente de participar do estudo ou na interpretação dos resultados, incluindo qualquer da seguinte:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association)
   2. Doença coronariana clinicamente significativa ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a primeira dose da medicação do estudo ou alto risco de arritmia descontrolada
   3. Angina pectoris instável ou mal controlada
   4. Ramo esquerdo completo, bloqueio bifascicular ou outro achado anormal clinicamente significativo no ECG
   5. Intervalo QTc >470 milissegundos
   6. Histórico ou fator de risco atual para torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia ou histórico familiar de síndrome do QT longo)
   7. Histórico de reações cutâneas graves
   8. Histórico de distúrbios oculares graves
   9. Pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar
9. Qualquer condição (por exemplo, baixa adesão conhecida ou suspeita, instabilidade psicológica, localização geográfica, etc.) que, no julgamento do Investigador, possa afetar a capacidade do paciente de assinar o consentimento informado e se submeter aos procedimentos do estudo.
10. Atualmente grávida, amamentando ou amamentando.
11. Uso concomitante necessário de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc.
12. Uso concomitante necessário de indutores fortes do CYP3A4 ou inibidores fortes do CYP3A4. O uso de indutores fortes do CYP3A4 dentro de 2 semanas após o primeiro recebimento do medicamento do estudo ou o uso de inibidores fortes do CYP3A4 dentro de 1 semana após o primeiro recebimento do medicamento do estudo também está excluído.
13. Uso de vacinas vivas atenuadas contra doenças infecciosas (por exemplo, sarampo caxumba rubéola [vacinas combinadas MMR], rotavírus, varicela, febre amarela) dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
14. Mutações conhecidas da di-hidropirimidina desidrogenase (DPD) ou da timidina fosforilase (TYMP) associadas à toxicidade às fluoropirimidinas.
15. O tratamento anticoagulante de dose total é proibido. O uso de varfarina e outros tipos de anticoagulantes de ação prolongada (como fenprocumona e inibidores anti-Xa com meia-vida >12 horas) é proibido dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo. Os pacientes que necessitam de tratamento com anticoagulantes de baixa dose devem mudar para heparina de baixo peso molecular ou inibidores anti-Xa com meia-vida ≤12 horas.

Critérios de Exclusão do Módulo 1 Adicional:

1. História prévia de hipersensibilidade ou contra-indicação atual para imunoterapia com inibidores de checkpoint.
2. Qualquer histórico de hipersensibilidade ou contraindicação atual aos componentes de pembrolizumabe (L-histidina, polissorbato 80, sacarose, hidróxido de sódio, ácido clorídrico).
3. Qualquer toxicidade anterior atribuída a inibidores de checkpoint que resultou na descontinuação da terapia.
4. Pacientes previamente expostos a inibidores de checkpoint que não são tratados adequadamente para erupções cutâneas ou não fazem terapia de reposição para endocrinopatias.
5. Anticorpos neutralizantes conhecidos contra inibidores de checkpoint.
6. Pacientes que receberam > 2 linhas anteriores de terapia ou que receberam > 1 linha anterior de um regime contendo imunoterapia para doença avançada/metastática.
7. Terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer terapia imunossupressora (≥10 mg/dia de prednisona ou equivalente).
8. Imunodeficiência congênita ou adquirida (por exemplo, infecção ativa grave pelo HIV).
9. Pacientes com história de pneumonite induzida por drogas ou pneumonite atual.
10. Doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn ou qualquer condição que requeira esteroides sistêmicos.

Critérios de Exclusão do Módulo 2 Adicional:

1. História prévia de hipersensibilidade ou contra-indicação atual a docetaxel, polissorbato 80, etanol (anidro) ou ácido cítrico.
2. Bilirrubina sérica total > LSN e/ou AST e ALT ≥1,5 × LSN juntamente com valores de ALP aumentados concomitantemente >2,5 × LSN.
3. Pacientes que receberam >2 linhas anteriores de regimes contendo quimioterapia citotóxica para doença avançada/metastática.
4. Pacientes que receberam tratamento anterior com docetaxel para doença avançada/metastática.
5. Imunodeficiência congênita ou adquirida (por exemplo, infecção ativa grave pelo HIV). Pacientes com HIV saudáveis ​​e com baixo risco de complicações relacionadas à AIDS são elegíveis.