NUC-3373 i kombination med andre midler hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier (alle moduler):

1. Afgivelse af skriftligt informeret samtykke.
2. Bekræftet diagnose af en af ​​de protokol-specificerede tumortyper (se det relevante modul for specifikke kriterier).
3. Alder ≥18 år.
4. Minimum forventet levetid på ≥12 uger.
5. ECOG Performance status 0 eller 1.
6. Målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1.
7. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret ved absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L, blodpladetal ≥100×109/L (uden tegn på blødning) og hæmoglobin ≥9 g/dL.
8. Tilstrækkelig leverfunktion (se det relevante modul for specifikke kriterier).
9. Tilstrækkelig nyrefunktion vurderet som serumkreatinin <1,5×ULN og glomerulær filtrationshastighed ≥50 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden).
10. Serumalbumin ≥3 g/dL.
11. For det modul, som patienten skal deltage i, er der ingen kontraindikationer for at få de godkendte partnerkombinationslægemidler.
12. Evne til at overholde protokolkrav.
13. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før den første administration af studielægemidlet. Dette kriterium gælder ikke for patienter, der tidligere har fået foretaget en hysterektomi eller bilateral oophorektomi. Mandlige patienter og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at praktisere ægte afholdenhed eller at bruge to former for prævention, hvoraf den ene skal være yderst effektiv. Disse præventionsformer skal anvendes fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke, gennem hele behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af enhver undersøgelsesmedicin. Orale eller injicerbare præventionsmidler kan ikke være den eneste præventionsmetode.
14. Patienter skal være blevet rådet til at træffe foranstaltninger for at undgå eller minimere eksponering for UV-lys i hele undersøgelsesdeltagelsen og i en periode på 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Yderligere modul 1 inklusionskriterier:

1. Bekræftet diagnose af en solid tumor med tegn på lokalt fremskreden/ikke-operabel eller metastatisk sygdom, for hvilken behandling med pembrolizumab ville være passende (f.eks. melanom, klassisk Hodgkin-lymfom, NSCLC, RCC, urothelial carcinom, HNSCC, cSCC, esophageal carcinoma, MSI CRC, gastrisk cancer, TNBC og endometriecarcinom).
2. Skal have udviklet sig på ≤2 tidligere behandlingslinjer for fremskreden/metastatisk sygdom, som kan have inkluderet 1 tidligere linje af et immunterapi-holdigt regime (enten monoterapi eller i kombination med kemoterapi). Patienter, der ikke har udviklet sig, men hvor tilføjelse af NUC-3373 + LV til standard pembrolizumab monoterapi kan være passende, er også kvalificerede (f.eks. patienter, der ikke kunne tolerere post-IO standardbehandling).
3. Patienten skal være villig til at gennemgå en ny tumorbiopsi ved screening og under behandling på studiet. Biopsier er obligatoriske for patientinkludering, undtagen hvor at tage en biopsi ville være forbundet med uacceptabel klinisk risiko på grund af sygdommens placering. En tidligere (arkiv)biopsi, der er mindre end 6 måneder gammel, kan erstatte en frisk tumorbiopsi ved screening.
4. Tilstrækkelig leverfunktion, som defineret ved total serumbilirubin ≤1,5×ULN, ASAT og ALT ≤2,5×ULN (eller ≤5×ULN, hvis levermetastaser er til stede).

Yderligere modul 2 inklusionskriterier:

1. Bekræftet diagnose af NSCLC (enhver histologi) eller pleural mesotheliom (enhver histologi) med tegn på lokalt fremskreden/ikke-opererbar eller metastatisk sygdom.
2. Skal have udviklet sig på eller var ude af stand til at tolerere 1 eller 2 tidligere linjer af cytotoksisk kemoterapi-holdige standardbehandlingsregimer for fremskreden/metastatisk sygdom (ikke inklusive neoadjuverende eller adjuverende terapi). Yderligere tidligere behandlingslinjer med målrettede midler eller immunterapi er tilladt, så længe de ikke blev givet i kombination med cytotoksisk kemoterapi. Tidligere regimer, hvor et lægemiddel erstattes med et andet på grund af toksicitet, tæller som 1 behandlingslinje. Forudgående behandling med docetaxel for metastatisk sygdom er ikke tilladt.
3. Tilstrækkelig leverfunktion, som defineret ved total serumbilirubin <ULN, ASAT og ALAT ≤2,5×ULN (eller ≤5×ULN, hvis levermetastaser er til stede). I tilfælde af samtidig forhøjede ALP-værdier >2,5×ULN, skal ASAT og ALAT være <1,5×ULN.

Eksklusionskriterier (alle moduler):

1. Anamnese med overfølsomhed eller aktuelle kontraindikationer over for 5-FU, floxuridin (FUDR), capecitabin (se seneste indlægsseddel) eller komponenterne i NUC-3373 lægemiddelformuleringen (superraffineret polysorbat 80 [SRP80], dimethylacetamid [DMA] ]).
2. Symptomatisk centralnervesystem eller leptomeningeale metastaser.
3. Symptomatisk ascites, ascites, der i øjeblikket kræver dræningsprocedurer eller ascites, der kræver dræning i løbet af de 3 måneder forud for datoen for første dosis af undersøgelseslægemidlet.

4. Kemoterapi, hormonbehandling, strålebehandling (bortset fra en kort cyklus af palliativ strålebehandling, f.eks. mod knoglesmerter*), immunterapi, biologiske midler eller eksponering for et andet forsøgsmiddel inden for 21 dage (eller fire gange halveringstiden for molekylært målrettede midler) , alt efter hvad der er kortest) af første administration af undersøgelsesbehandling:

   1. Til nitrosourea og mitomycin C inden for 6 uger efter første administration af NUC-3373
   2. Kortikosteroidbehandling er tilladt under screening, men bør fravænnes til en dosis på 10 mg prednisolon (eller steroidækvivalent) inden for cyklus 1 Dag 1 * Palliativ strålebehandling under deltagelse i undersøgelsen er tilladt, men bør ikke være samtidig med undersøgelsesbehandlingen, og genopretning bør ske. tilladt at forhindre overlappende toksicitet. Det bør ikke omfatte en mållæsion.
5. Resterende toksicitet fra tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, som ikke er faldet til grad ≤1 sværhedsgrad (CTCAE v5.0), bortset fra alopeci, perifer neuropati og ototoksicitet (som er udelukket hvis ≥grad 3).
6. Ukontrolleret samtidig kræft, ud over den undersøgte indikation. Patienter med samtidig cancer, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen, er kvalificerede.
7. Tilstedeværelse af en aktiv bakteriel eller viral infektion (herunder SARS-CoV-2, Herpes Zoster eller skoldkopper) eller kendt aktiv hepatitis B eller C.

8. Tilstedeværelse af enhver ukontrolleret samtidig alvorlig sygdom, medicinsk tilstand eller anden sygehistorie, herunder laboratorieresultater, som efter efterforskerens mening sandsynligvis vil forstyrre patientens mulighed for at deltage i undersøgelsen eller med fortolkningen af ​​resultaterne, herunder evt. af det følgende:

   1. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller klasse IV)
   2. Klinisk signifikant koronar hjertesygdom eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelsesmedicin eller høj risiko for ukontrolleret arytmi
   3. Ustabil eller dårligt kontrolleret angina pectoris
   4. Komplet venstre bundtgren, bifascikulær blokering eller andet klinisk signifikant abnormt EKG-fund
   5. QTc-interval >470 millisekunder
   6. Anamnese med eller aktuel risikofaktor for torsade de pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi eller en familiehistorie med langt QT-syndrom)
   7. Anamnese med alvorlige hudreaktioner
   8. Anamnese med alvorlige øjenlidelser
   9. Interstitiel pneumonitis eller lungefibrose
9. Enhver tilstand (f.eks. kendt eller formodet dårlig compliance, psykologisk ustabilitet, geografisk placering osv.), der efter investigatorens vurdering kan påvirke patientens evne til at underskrive det informerede samtykke og gennemgå undersøgelsesprocedurer.
10. I øjeblikket gravid, ammer eller ammer.
11. Påkrævet samtidig brug af lægemidler, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet.
12. Påkrævet samtidig brug af stærke CYP3A4-inducere eller stærke CYP3A4-hæmmere. Brugen af ​​stærke CYP3A4-inducere inden for 2 uger efter første modtagelse af forsøgslægemidlet eller brug af stærke CYP3A4-hæmmere inden for 1 uge efter første modtagelse af undersøgelseslægemidlet er også udelukket.
13. Brug af levende svækkede vacciner mod infektionssygdomme (f.eks. mæslinger fåresyge røde hunde [MMR kombinerede vacciner], Rotavirus, skoldkopper, gul feber) inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
14. Kendte dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) eller thymidin phosphorylase (TYMP) mutationer forbundet med toksicitet over for fluoropyrimidiner.
15. Fulddosis anti-koagulationsbehandling er forbudt. Brug af warfarin og andre typer langtidsvirkende antikoagulantia (såsom phenprocoumon- og anti-Xa-hæmmere med en halveringstid på >12 timer) er forbudt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter, der har behov for lavdosis antikoagulantbehandling, bør skifte til lavmolekylært heparin eller anti-Xa-hæmmere med en halveringstid på ≤12 timer.

Yderligere modul 1 ekskluderingskriterier:

1. Tidligere overfølsomhed eller nuværende kontraindikation for immunterapi med checkpoint-hæmmere.
2. Enhver historie med overfølsomhed eller nuværende kontraindikation over for komponenterne i pembrolizumab (L-histidin, polysorbat 80, saccharose, natriumhydroxid, saltsyre).
3. Enhver tidligere toksicitet tilskrevet checkpoint-hæmmere, som resulterede i seponering af behandlingen.
4. Patienter, der tidligere har været udsat for checkpoint-hæmmere, som ikke er tilstrækkeligt behandlet for hududslæt eller ikke har nogen erstatningsbehandling for endokrinopatier.
5. Kendte neutraliserende antistoffer mod checkpoint-hæmmere.
6. Patienter, der har modtaget >2 tidligere behandlingslinjer, eller som har modtaget >1 tidligere behandlingslinje af et immunterapi-holdigt regime for fremskreden/metastatisk sygdom.
7. Systemisk steroidbehandling eller enhver immunsuppressiv terapi (≥10 mg/dag prednison eller tilsvarende).
8. Medfødt eller erhvervet immundefekt (f.eks. alvorlig aktiv infektion med HIV).
9. Patienter med en historie med lægemiddelinduceret pneumonitis eller aktuel pneumonitis.
10. Aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom eller enhver tilstand, der kræver systemiske steroider.

Yderligere modul 2 ekskluderingskriterier:

1. Tidligere overfølsomhed eller nuværende kontraindikation over for docetaxel, polysorbat 80, ethanol (vandfri) eller citronsyre.
2. Total serumbilirubin >ULN og/eller ASAT og ALAT ≥1,5×ULN sammen med samtidig øgede ALP-værdier >2,5×ULN.
3. Patienter, der har modtaget >2 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi-holdige regimer for fremskreden/metastatisk sygdom.
4. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med docetaxel for fremskreden/metastatisk sygdom.
5. Medfødt eller erhvervet immundefekt (f.eks. alvorlig aktiv infektion med HIV). Patienter med hiv, som er raske og har en lav risiko for AIDS-relaterede udfald er berettigede.