NUC-3373 i kombination med andra medel hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier (alla moduler):

1. Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke.
2. Bekräftad diagnos av en av de protokollspecificerade tumörtyperna (se relevant modul för specifika kriterier).
3. Ålder ≥18 år.
4. Minsta förväntade livslängd på ≥12 veckor.
5. ECOG-prestandastatus 0 eller 1.
6. Mätbar sjukdom enligt definition av RECIST v1.1.
7. Adekvat benmärgsfunktion enligt definitionen av absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×109/L, trombocytantal ≥100×109/L (utan tecken på blödning) och hemoglobin ≥9 g/dL.
8. Adekvat leverfunktion (se relevant modul för specifika kriterier).
9. Adekvat njurfunktion bedömd som serumkreatinin <1,5×ULN och glomerulär filtrationshastighet ≥50 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault-metoden).
10. Serumalbumin ≥3 g/dL.
11. För den modul som patienten ska delta i finns inga kontraindikationer mot att få de godkända partnerkombinationsläkemedlen.
12. Förmåga att följa protokollkrav.
13. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet. Detta kriterium gäller inte patienter som har genomgått en tidigare hysterektomi eller bilateral ooforektomi. Manliga patienter och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att utöva verklig abstinens eller att använda två former av preventivmedel, varav den ena måste vara mycket effektiv. Dessa preventivmedel måste användas från tidpunkten för undertecknandet av samtycke, under hela behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av någon studiemedicin. Orala eller injicerbara preventivmedel kan inte vara den enda preventivmetoden.
14. Patienter måste ha fått rådet att vidta åtgärder för att undvika eller minimera exponering för UV-ljus under hela studiedeltagandet och under en period av 4 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Ytterligare inkluderingskriterier för modul 1:

1. Bekräftad diagnos av en solid tumör, med tecken på lokalt avancerad/ooperabel eller metastaserande sjukdom, för vilken behandling med pembrolizumab skulle vara lämplig (t.ex. melanom, klassiskt Hodgkin-lymfom, NSCLC, RCC, urotelialt karcinom, HNSCC, cSCC, högt esofaguskarcinom, MSI CRC, magcancer, TNBC och endometriekarcinom).
2. Måste ha utvecklats på ≤2 tidigare behandlingslinjer för avancerad/metastaserande sjukdom, som kan ha inkluderat 1 tidigare rad av en immunterapi-innehållande regim (antingen monoterapi eller i kombination med kemoterapi). Patienter som inte har utvecklats men där tillägg av NUC-3373 + LV till standardmonoterapi med pembrolizumab kan vara lämpligt är också berättigade (t.ex. patienter som inte kunde tolerera post-IO standardbehandling).
3. Patienten måste vara villig att genomgå en ny tumörbiopsi vid screening och under behandling i studien. Biopsier är obligatoriska för patientinkludering, utom där att ta en biopsi skulle vara förknippad med oacceptabel klinisk risk på grund av sjukdomens lokalisering. En tidigare (arkiv)biopsi som är mindre än 6 månader gammal kan ersätta en ny tumörbiopsi vid screening.
4. Adekvat leverfunktion, enligt definitionen av totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN, ASAT och ALT ≤2,5×ULN (eller ≤5×ULN om levermetastaser finns).

Ytterligare modul 2 inkluderingskriterier:

1. Bekräftad diagnos av NSCLC (valfri histologi) eller pleural mesoteliom (vilken histologi som helst) med tecken på lokalt avancerad/icke-opererbar eller metastaserande sjukdom.
2. Måste ha utvecklats på, eller inte kunnat tolerera, 1 eller 2 tidigare rader av cytotoxisk kemoterapi-innehållande standardbehandlingsregimer för avancerad/metastaserande sjukdom (inte inklusive neoadjuvant eller adjuvant terapi). Ytterligare tidigare behandlingslinjer med målinriktade medel eller immunterapi är tillåtna så länge de inte gavs i kombination med cytotoxisk kemoterapi. Tidigare kurer där ett läkemedel ersätts med ett annat på grund av toxicitet räknas som en behandlingslinje. Tidigare behandling med docetaxel för metastaserande sjukdom är inte tillåten.
3. Adekvat leverfunktion, enligt definitionen av totalt serumbilirubin <ULN, ASAT och ALAT ≤2,5×ULN (eller ≤5×ULN om levermetastaser finns). Vid samtidig förhöjda ALP-värden >2,5×ULN måste ASAT och ALAT vara <1,5×ULN.

Uteslutningskriterier (alla moduler):

1. Historik med överkänslighet eller nuvarande kontraindikationer mot 5-FU, floxuridin (FUDR), capecitabin (se senaste bipacksedeln) eller komponenterna i läkemedelsformuleringen NUC-3373 (superraffinerad polysorbat 80 [SRP80], dimetylacetamid [DMA] ]).
2. Symtomatiska centrala nervsystemet eller leptomeningeala metastaser.
3. Symtomatisk ascites, ascites som för närvarande kräver dräneringsprocedur eller ascites som kräver dränering under 3 månader före datumet för den första dosen av studieläkemedlet.

4. Kemoterapi, hormonbehandling, strålbehandling (annat än en kort cykel av palliativ strålbehandling, t.ex. för skelettsmärta*), immunterapi, biologiska medel eller exponering för ett annat prövningsmedel inom 21 dagar (eller fyra gånger halveringstiden för molekylärt riktade medel) , beroende på vilket som är kortast) av första administreringen av studiebehandling:

   1. För nitrosoureas och mitomycin C inom 6 veckor efter första administreringen av NUC-3373
   2. Kortikosteroidbehandling är tillåten under screening men bör avvänjas till en dos på 10 mg prednisolon (eller steroidekvivalent) vid cykel 1 Dag 1 * Palliativ strålbehandling under deltagande i studien är tillåten, men bör inte ske samtidigt med studiebehandlingen och återhämtning bör ske. tillåts för att förhindra överlappande toxicitet. Den bör inte innehålla en målskada.
5. Återstående toxicitet från tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling som inte har gått tillbaka till grad ≤1 svårighetsgrad (CTCAE v5.0), förutom alopeci, perifer neuropati och ototoxicitet (vilka är uteslutna om ≥Grad 3).
6. Okontrollerad samtidig cancer annan än den undersökta indikationen. Patienter med samtidig cancer vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen är berättigade.
7. Förekomst av en aktiv bakteriell eller virusinfektion (inklusive SARS-CoV-2, Herpes Zoster eller vattkoppor), eller känd aktiv hepatit B eller C.

8. Förekomst av någon okontrollerad samtidig allvarlig sjukdom, medicinskt tillstånd eller annan medicinsk historia, inklusive laboratorieresultat, som enligt utredarens uppfattning sannolikt skulle störa patientens förmåga att delta i studien eller tolkningen av resultaten, inklusive eventuella av följande:

   1. Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller klass IV)
   2. Kliniskt signifikant kranskärlssjukdom eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter den första dosen av studiemedicin eller hög risk för okontrollerad arytmi
   3. Instabil eller dåligt kontrollerad angina pectoris
   4. Komplett vänster buntgren, bifascikulär blockering eller annat kliniskt signifikant onormalt EKG-fynd
   5. QTc-intervall >470 millisekunder
   6. Historik med eller aktuell riskfaktor för torsade de pointes (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi eller en familjehistoria med långt QT-syndrom)
   7. Historik med allvarliga hudreaktioner
   8. Historik med allvarliga ögonsjukdomar
   9. Interstitiell pneumonit eller lungfibros
9. Alla tillstånd (t.ex. känt eller misstänkt dålig efterlevnad, psykologisk instabilitet, geografisk plats, etc.) som, enligt utredarens bedömning, kan påverka patientens förmåga att underteckna det informerade samtycket och genomgå studieprocedurer.
10. För närvarande gravid, ammar eller ammar.
11. Krävs samtidig användning av läkemedel som är kända för att förlänga QT/QTc-intervallet.
12. Kräver samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare eller starka CYP3A4-hämmare. Användning av starka CYP3A4-inducerare inom 2 veckor efter första mottagandet av studieläkemedlet eller användning av starka CYP3A4-hämmare inom 1 vecka efter första mottagandet av studieläkemedlet är också uteslutet.
13. Användning av levande försvagade vacciner mot infektionssjukdomar (t.ex. mässling påssjuka röda hund [MMR kombinerade vacciner], rotavirus, vattkoppor, gula febern) inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling.
14. Kända mutationer av dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) eller tymidinfosforylas (TYMP) associerade med toxicitet för fluorpyrimidiner.
15. Antikoagulationsbehandling i full dos är förbjuden. Användning av warfarin och andra typer av långtidsverkande antikoagulantia (såsom fenprokumon- och anti-Xa-hämmare med en halveringstid på >12 timmar) är förbjuden inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen. Patienter som behöver lågdosbehandling med antikoagulantia bör byta till lågmolekylärt heparin eller anti-Xa-hämmare med en halveringstid på ≤12 timmar.

Ytterligare uteslutningskriterier för modul 1:

1. Tidigare överkänslighet eller nuvarande kontraindikation mot immunterapi med checkpoint-hämmare.
2. Eventuell överkänslighet i anamnesen eller aktuell kontraindikation mot komponenterna i pembrolizumab (L-histidin, polysorbat 80, sackaros, natriumhydroxid, saltsyra).
3. All tidigare toxicitet tillskriven checkpoint-hämmare som resulterade i att behandlingen avbröts.
4. Patienter som tidigare exponerats för checkpoint-hämmare som inte behandlas adekvat för hudutslag eller som inte har någon ersättningsbehandling för endokrinopatier.
5. Kända neutraliserande antikroppar mot checkpoint-hämmare.
6. Patienter som har fått >2 tidigare behandlingslinjer eller som har fått >1 tidigare behandlingsrad av en immunterapi-innehållande regim för avancerad/metastaserande sjukdom.
7. Systemisk steroidbehandling eller någon immunsuppressiv terapi (≥10 mg/dag prednison eller motsvarande).
8. Medfödd eller förvärvad immunbrist (t.ex. allvarlig aktiv infektion med HIV).
9. Patienter med en historia av läkemedelsinducerad pneumonit eller aktuell pneumonit.
10. Aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom, inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom eller något tillstånd som kräver systemiska steroider.

Ytterligare uteslutningskriterier för modul 2:

1. Tidigare överkänslighet eller nuvarande kontraindikation mot docetaxel, polysorbat 80, etanol (vattenfri) eller citronsyra.
2. Totalt serumbilirubin >ULN och/eller ASAT och ALAT ≥1,5×ULN tillsammans med samtidigt ökade ALP-värden >2,5×ULN.
3. Patienter som har fått >2 tidigare rader av cytotoxiska kemoterapi-innehållande regimer för avancerad/metastaserande sjukdom.
4. Patienter som tidigare har fått behandling med docetaxel för avancerad/metastaserande sjukdom.
5. Medfödd eller förvärvad immunbrist (t.ex. allvarlig aktiv infektion med HIV). Patienter med HIV som är friska och har en låg risk för AIDS-relaterade utfall är berättigade.