NUC-3373 v kombinaci s jinými činidly u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria zahrnutí (všechny moduly):

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu.
2. Potvrzená diagnóza jednoho z typů nádorů specifikovaných protokolem (konkrétní kritéria naleznete v příslušném modulu).
3. Věk ≥18 let.
4. Minimální délka života ≥12 týdnů.
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
6. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1.
7. Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l, počtem krevních destiček ≥100×109/l (bez známek krvácení) a hemoglobinem ≥9 g/dl.
8. Přiměřená funkce jater (konkrétní kritéria naleznete v příslušném modulu).
9. Přiměřená funkce ledvin hodnocená jako sérový kreatinin <1,5×ULN a rychlost glomerulární filtrace ≥50 ml/min (vypočteno metodou Cockcroft-Gault).
10. Sérový albumin ≥3 g/dl.
11. U modulu, kterého se bude pacient účastnit, neexistují žádné kontraindikace pro příjem schválených partnerských kombinovaných léků.
12. Schopnost splnit požadavky protokolu.
13. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před prvním podáním hodnoceného léku. Toto kritérium se nevztahuje na pacientky, které podstoupily předchozí hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii. Pacienti mužského pohlaví a pacientky ve fertilním věku musí souhlasit se skutečnou abstinencí nebo s používáním dvou forem antikoncepce, z nichž jedna musí být vysoce účinná. Tyto formy antikoncepce se musí používat od okamžiku podepsání souhlasu, po celou dobu léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce jakéhokoli studovaného léku. Perorální nebo injekční antikoncepce nemohou být jedinou metodou antikoncepce.
14. Pacienti musí být poučeni, aby přijali opatření k zamezení nebo minimalizaci expozice UV záření po dobu účasti ve studii a po dobu 4 týdnů po poslední dávce studijního léku.

Další kritéria pro zařazení do modulu 1:

1. Potvrzená diagnóza solidního nádoru s průkazem lokálně pokročilého/neresekovatelného nebo metastatického onemocnění, pro které by byla vhodná léčba pembrolizumabem (např. melanom, klasický Hodgkinův lymfom, NSCLC, RCC, uroteliální karcinom, HNSCC, cSCC, vysoký karcinom jícnu, MSI CRC, rakovina žaludku, TNBC a karcinom endometria).
2. Musí progredovat na ≤ 2 předchozích liniích terapie pokročilého/metastatického onemocnění, které mohly zahrnovat 1 předchozí linii režimu obsahujícího imunoterapii (buď v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií). Pacienti, u kterých nedošlo k progresi, ale kde může být vhodné přidání NUC-3373 + LV ke standardní monoterapii pembrolizumabem, jsou také vhodní (např. pacienti, kteří nemohli tolerovat post-IO standardní terapii).
3. Pacient musí být ochoten podstoupit novou biopsii nádoru při screeningu a během terapie ve studii. Biopsie jsou povinné pro zařazení pacienta, kromě případů, kdy by odběr biopsie byl spojen s nepřijatelným klinickým rizikem kvůli lokalizaci onemocnění. Předchozí (archivní) biopsie, která je mladší než 6 měsíců, může být při screeningu nahrazena čerstvou biopsií nádoru.
4. Přiměřená funkce jater, jak je definována celkovým bilirubinem v séru ≤ 1,5 × ULN, AST a ALT ≤ 2,5 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN, jsou-li přítomny jaterní metastázy).

Další kritéria pro zařazení do modulu 2:

1. Potvrzená diagnóza NSCLC (jakákoli histologie) nebo pleurálního mezoteliomu (jakákoli histologie) s průkazem lokálně pokročilého/neresekovatelného nebo metastatického onemocnění.
2. Musel progredovat nebo nebyl schopen tolerovat 1 nebo 2 předchozí linie standardních režimů péče obsahujících cytotoxickou chemoterapii pro pokročilé/metastatické onemocnění (nezahrnuje neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbu). Další předchozí linie léčby cílenými látkami nebo imunoterapií jsou povoleny, pokud nebyly podávány v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií. Předchozí režimy, ve kterých je jeden lék nahrazen jiným kvůli toxicitě, se počítají jako 1 linie léčby. Předchozí léčba docetaxelem u metastatického onemocnění není povolena.
3. Přiměřená funkce jater, jak je definována celkovým bilirubinem v séru <ULN, AST a ALT ≤2,5×ULN (nebo ≤5×ULN, jsou-li přítomny jaterní metastázy). V případě současně zvýšených hodnot ALP >2,5×ULN musí být AST a ALT <1,5×ULN.

Kritéria vyloučení (všechny moduly):

1. Anamnéza přecitlivělosti nebo současné kontraindikace na 5-FU, floxuridin (FUDR), kapecitabin (viz nejnovější příbalové informace) nebo složky lékového přípravku NUC-3373 (super rafinovaný polysorbát 80 [SRP80], dimethylacetamid [DMA ]).
2. Symptomatické metastázy centrálního nervového systému nebo leptomeningeální metastázy.
3. Symptomatický ascites, ascites v současnosti vyžadující drenážní procedury nebo ascites vyžadující drenáž během 3 měsíců před datem první dávky studovaného léku.

4. Chemoterapie, hormonální terapie, radioterapie (jiná než krátký cyklus paliativní radioterapie, např. při bolestech kostí*), imunoterapie, biologická činidla nebo expozice jiné zkoumané látce do 21 dnů (nebo čtyřnásobek poločasu u molekulárně cílených látek , podle toho, která doba je kratší) prvního podání studijní léčby:

   1. Pro nitrosomočoviny a mitomycin C do 6 týdnů od prvního podání NUC-3373
   2. Léčba kortikosteroidy je během screeningu povolena, ale měla by být odstavena na dávku 10 mg prednisolonu (nebo ekvivalent steroidu) do cyklu 1 Den 1 * Paliativní radioterapie během účasti ve studii je povolena, ale neměla by být souběžná s léčbou ve studii a mělo by být dosaženo zotavení umožněno zabránit překrývající se toxicitě. Neměla by zahrnovat cílovou lézi.
5. Zbytkové toxicity z předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie, které neregresovaly na stupeň ≤1 závažnosti (CTCAE v5.0), s výjimkou alopecie, periferní neuropatie a ototoxicity (které jsou vyloučeny, pokud ≥3. stupeň).
6. Nekontrolovaná souběžná rakovina jiná než vyšetřovaná indikace. Způsobilí jsou pacienti se souběžným nádorovým onemocněním, jehož přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál ovlivňovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti.
7. Přítomnost aktivní bakteriální nebo virové infekce (včetně SARS-CoV-2, herpes zoster nebo planých neštovic) nebo známá aktivní hepatitida B nebo C.

8. Přítomnost jakéhokoli nekontrolovaného souběžného závažného onemocnění, zdravotního stavu nebo jiné anamnézy, včetně laboratorních výsledků, které by podle názoru zkoušejícího pravděpodobně narušily schopnost pacienta účastnit se studie nebo interpretaci výsledků, včetně jakýchkoli z následujícího:

   1. Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV podle New York Heart Association)
   2. Klinicky významná ischemická choroba srdeční nebo infarkt myokardu během 6 měsíců po první dávce studovaného léku nebo vysoké riziko nekontrolované arytmie
   3. Nestabilní nebo špatně kontrolovaná angina pectoris
   4. Kompletní levé raménko, bifascikulární blok nebo jiný klinicky významný abnormální nález na EKG
   5. QTc interval >470 milisekund
   6. Anamnéza nebo současný rizikový faktor pro torsade de pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)
   7. Závažné kožní reakce v anamnéze
   8. Závažné oční poruchy v anamnéze
   9. Intersticiální pneumonitida nebo plicní fibróza
9. Jakýkoli stav (např. známá nebo domnělá špatná kompliance, psychická nestabilita, geografická poloha atd.), která podle úsudku zkoušejícího může ovlivnit schopnost pacienta podepsat informovaný souhlas a podstoupit procedury studie.
10. V současné době těhotná, kojící nebo kojící.
11. Nutné současné užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT/QTc interval.
12. Nutné současné užívání silných induktorů CYP3A4 nebo silných inhibitorů CYP3A4. Vyloučeno je také použití silných induktorů CYP3A4 během 2 týdnů od prvního podání studovaného léku nebo použití silných inhibitorů CYP3A4 během 1 týdne od prvního podání studovaného léku.
13. Použití živých oslabených vakcín proti infekčním onemocněním (např. spalničkám, příušnicím, zarděnkám [MMR kombinované vakcíny], rotavirům, planým neštovicím, žluté zimnici) do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
14. Známé mutace dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) nebo thymidinfosforylázy (TYMP) spojené s toxicitou vůči fluoropyrimidinům.
15. Plnodávková antikoagulační léčba je zakázána. Užívání warfarinu a dalších typů dlouhodobě působících antikoagulancií (jako je fenprokumon a anti-Xa inhibitory s poločasem >12 hodin) je zakázáno do 4 týdnů od první dávky studijní léčby. Pacienti vyžadující nízkodávkovou antikoagulační léčbu by měli přejít na nízkomolekulární heparin nebo anti-Xa inhibitory s poločasem ≤12 hodin.

Dodatečná kritéria vyloučení modulu 1:

1. Předchozí anamnéza přecitlivělosti nebo současná kontraindikace imunoterapie inhibitory kontrolních bodů.
2. Jakákoli anamnéza přecitlivělosti nebo současná kontraindikace na složky pembrolizumabu (L-histidin, polysorbát 80, sacharóza, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková).
3. Jakákoli předchozí toxicita přisuzovaná inhibitorům kontrolních bodů, která vedla k přerušení léčby.
4. Pacienti dříve vystavení inhibitorům kontrolních bodů, kteří nejsou adekvátně léčeni pro kožní vyrážku nebo nemají žádnou substituční léčbu endokrinopatií.
5. Známé neutralizační protilátky proti inhibitorům kontrolních bodů.
6. Pacienti, kteří dostávali > 2 předchozí linie terapie nebo kteří dostávali > 1 předchozí řadu režimu obsahujícího imunoterapii pro pokročilé/metastatické onemocnění.
7. Systémová léčba steroidy nebo jakákoli imunosupresivní léčba (≥10 mg/den prednison nebo ekvivalent).
8. Vrozená nebo získaná imunodeficience (např. závažná aktivní infekce HIV).
9. Pacienti s anamnézou medikamentózní pneumonitidy nebo současnou pneumonitidou.
10. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby nebo jakéhokoli stavu, který vyžaduje systémové steroidy.

Další kritéria vyloučení modulu 2:

1. Předchozí anamnéza přecitlivělosti nebo současná kontraindikace na docetaxel, polysorbát 80, ethanol (bezvodý) nebo kyselinu citrónovou.
2. Celkový sérový bilirubin >ULN a/nebo AST a ALT ≥1,5×ULN spolu se současně zvýšenými hodnotami ALP >2,5×ULN.
3. Pacienti, kteří pro pokročilé/metastatické onemocnění dostávali >2 předchozí řady režimů obsahujících cytotoxickou chemoterapii.
4. Pacienti, kteří byli dříve léčeni docetaxelem pro pokročilé/metastatické onemocnění.
5. Vrozená nebo získaná imunodeficience (např. závažná aktivní infekce HIV). Způsobilí jsou pacienti s HIV, kteří jsou zdraví a mají nízké riziko následků souvisejících s AIDS.