NUC-3373 in combinazione con altri agenti in pazienti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione (tutti i moduli):

1. Fornitura di consenso informato scritto.
2. Diagnosi confermata di uno dei tipi di tumore specificati dal protocollo (fare riferimento al modulo pertinente per i criteri specifici).
3. Età ≥18 anni.
4. Aspettativa di vita minima di ≥12 settimane.
5. ECOG Performance status 0 o 1.
6. Malattia misurabile come definita da RECIST v1.1.
7. Adeguata funzionalità del midollo osseo definita da conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, conta piastrinica ≥100×109/L (senza evidenza di sanguinamento) ed emoglobina ≥9 g/dL.
8. Adeguata funzionalità epatica (fare riferimento al modulo pertinente per i criteri specifici).
9. Adeguata funzionalità renale valutata come creatinina sierica <1,5 × ULN e velocità di filtrazione glomerulare ≥50 mL/min (calcolata con il metodo Cockcroft-Gault).
10. Albumina sierica ≥3 g/dL.
11. Per il modulo a cui parteciperà il paziente, non ci sono controindicazioni a ricevere i farmaci di associazione partner approvati.
12. Capacità di rispettare i requisiti del protocollo.
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Questo criterio non si applica ai pazienti che hanno subito una precedente isterectomia o ovariectomia bilaterale. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di praticare una vera astinenza o di utilizzare due forme di contraccezione, una delle quali deve essere altamente efficace. Queste forme di contraccezione devono essere utilizzate dal momento della firma del consenso, per tutto il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi farmaco in studio. Gli agenti contraccettivi orali o iniettabili non possono essere l'unico metodo contraccettivo.
14. Ai pazienti deve essere stato consigliato di adottare misure per evitare o ridurre al minimo l'esposizione alla luce UV per la durata della partecipazione allo studio e per un periodo di 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Ulteriori criteri di inclusione del modulo 1:

1. Diagnosi confermata di tumore solido, con evidenza di malattia localmente avanzata/non resecabile o metastatica, per la quale sarebbe appropriato il trattamento con pembrolizumab (ad es. melanoma, linfoma di Hodgkin classico, NSCLC, RCC, carcinoma uroteliale, HNSCC, cSCC, carcinoma esofageo, MSI alto CRC, cancro gastrico, TNBC e carcinoma endometriale).
2. Deve essere progredito su ≤2 linee di terapia precedenti per malattia avanzata/metastatica, che possono aver incluso 1 linea precedente di un regime contenente immunoterapia (monoterapia o in combinazione con chemioterapia). Sono ammissibili anche i pazienti che non hanno avuto progressione ma per i quali l'aggiunta di NUC-3373 + LV alla monoterapia standard con pembrolizumab può essere appropriata (ad es. Pazienti che non possono tollerare la terapia standard post-IO).
3. Il paziente deve essere disposto a sottoporsi a una nuova biopsia del tumore allo screening e durante la terapia nello studio. Le biopsie sono obbligatorie per l'inclusione del paziente, tranne nei casi in cui l'esecuzione di una biopsia sarebbe associata a un rischio clinico inaccettabile a causa della posizione della malattia. Una precedente biopsia (d'archivio) di meno di 6 mesi può essere sostituita da una nuova biopsia tumorale allo Screening.
4. Funzionalità epatica adeguata, come definita da bilirubina totale sierica ≤1,5×ULN, AST e ALT ≤2,5×ULN (o ≤5×ULN se sono presenti metastasi epatiche).

Ulteriori criteri di inclusione del modulo 2:

1. Diagnosi confermata di NSCLC (qualsiasi istologia) o mesotelioma pleurico (qualsiasi istologia) con evidenza di malattia localmente avanzata/non resecabile o metastatica.
2. Deve essere progredito o non essere in grado di tollerare 1 o 2 linee precedenti di regimi di cura standard contenenti chemioterapia citotossica per la malattia avanzata / metastatica (esclusa la terapia neoadiuvante o adiuvante). Sono consentite ulteriori linee precedenti di trattamento con agenti mirati o immunoterapia purché non siano state somministrate in combinazione con chemioterapia citotossica. Regimi precedenti in cui un farmaco viene sostituito con un altro a causa della tossicità contano come 1 linea di trattamento. Non è consentito un precedente trattamento con docetaxel per la malattia metastatica.
3. Funzionalità epatica adeguata, come definita dalla bilirubina totale sierica <ULN, AST e ALT ≤2,5×ULN (o ≤5×ULN se sono presenti metastasi epatiche). In caso di concomitante aumento dei valori di ALP >2,5×ULN, AST e ALT devono essere <1,5×ULN.

Criteri di esclusione (tutti i moduli):

1. Storia di ipersensibilità o attuali controindicazioni a 5-FU, floxuridina (FUDR), capecitabina (fare riferimento agli ultimi foglietti illustrativi) o ai componenti della formulazione del prodotto farmaceutico NUC-3373 (polisorbato 80 super raffinato [SRP80], dimetilacetammide [DMA ]).
2. Sistema nervoso centrale sintomatico o metastasi leptomeningee.
3. Ascite sintomatica, ascite che attualmente richiede procedure di drenaggio o ascite che richiede drenaggio nei 3 mesi precedenti la data della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

4. Chemioterapia, terapia ormonale, radioterapia (diversa da un breve ciclo di radioterapia palliativa, ad es. per il dolore osseo*), immunoterapia, agenti biologici o esposizione a un altro agente sperimentale entro 21 giorni (o quattro volte l'emivita per gli agenti a bersaglio molecolare , qualunque sia il più breve) della prima somministrazione del trattamento in studio:

   1. Per nitrosouree e mitomicina C entro 6 settimane dalla prima somministrazione di NUC-3373
   2. Il trattamento con corticosteroidi è consentito durante lo screening, ma deve essere svezzato a una dose di 10 mg di prednisolone (o steroide equivalente) entro il Giorno 1 del Ciclo 1 * La radioterapia palliativa durante la partecipazione allo studio è consentita, ma non deve essere concomitante con il trattamento in studio e il recupero deve essere consentito per evitare sovrapposizioni di tossicità. Non dovrebbe includere una lesione bersaglio.
5. Tossicità residua da precedente chemioterapia, immunoterapia o radioterapia che non sono regredite al Grado ≤1 di gravità (CTCAE v5.0), ad eccezione di alopecia, neuropatia periferica e ototossicità (che sono escluse se ≥Grado 3).
6. Cancro concomitante non controllato diverso dall'indicazione in esame. Sono ammissibili i pazienti con un cancro concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia.
7. Presenza di un'infezione batterica o virale attiva (inclusi SARS-CoV-2, Herpes Zoster o varicella) o epatite B o C attiva nota.

8. Presenza di qualsiasi malattia grave concomitante incontrollata, condizione medica o altra anamnesi, compresi i risultati di laboratorio, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la capacità del paziente di partecipare allo studio o con l'interpretazione dei risultati, inclusa qualsiasi dei seguenti:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association Classe III o Classe IV)
   2. Malattia coronarica clinicamente significativa o infarto del miocardio entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio o rischio elevato di aritmia incontrollata
   3. Angina pectoris instabile o scarsamente controllata
   4. Ramo sinistro completo del fascio, blocco bifascicolare o altro reperto ECG anomalo clinicamente significativo
   5. Intervallo QTc >470 millisecondi
   6. Anamnesi o fattore di rischio attuale per torsione di punta (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia o anamnesi familiare di sindrome del QT lungo)
   7. Storia di gravi reazioni cutanee
   8. Storia di gravi disturbi oculari
   9. Polmonite interstiziale o fibrosi polmonare
9. Qualsiasi condizione (ad esempio, scarsa compliance nota o sospetta, instabilità psicologica, posizione geografica, ecc.) che, a giudizio dello Sperimentatore, può influire sulla capacità del paziente di firmare il consenso informato e sottoporsi alle procedure dello studio.
10. Attualmente in stato di gravidanza, allattamento o allattamento.
11. Uso concomitante richiesto di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT/QTc.
12. Necessario l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 o forti inibitori del CYP3A4. È escluso anche l'uso di forti induttori del CYP3A4 entro 2 settimane dalla prima assunzione del farmaco oggetto dello studio o l'uso di forti inibitori del CYP3A4 entro 1 settimana dalla prima assunzione del farmaco oggetto dello studio.
13. Uso di vaccini vivi attenuati contro malattie infettive (ad esempio, morbillo, parotite, rosolia [vaccini combinati MMR], Rotavirus, varicella, febbre gialla) entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
14. Mutazioni note della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) o della timidina fosforilasi (TYMP) associate alla tossicità delle fluoropirimidine.
15. Il trattamento anticoagulante a dose piena è vietato. L'uso di warfarin e altri tipi di anticoagulanti a lunga durata d'azione (come fenprocumone e inibitori anti-Xa con un'emivita di >12 ore) è vietato entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio. I pazienti che richiedono un trattamento anticoagulante a basso dosaggio devono passare all'eparina a basso peso molecolare o agli inibitori anti-Xa con un'emivita di ≤12 ore.

Ulteriori criteri di esclusione del modulo 1:

1. Storia precedente di ipersensibilità o attuale controindicazione all'immunoterapia con inibitori del checkpoint.
2. Qualsiasi storia di ipersensibilità o controindicazione attuale ai componenti di pembrolizumab (L-istidina, polisorbato 80, saccarosio, idrossido di sodio, acido cloridrico).
3. Qualsiasi precedente tossicità attribuita agli inibitori del checkpoint che ha portato all'interruzione della terapia.
4. Pazienti precedentemente esposti a inibitori del checkpoint che non sono adeguatamente trattati per rash cutaneo o non hanno terapia sostitutiva per endocrinopatie.
5. Anticorpi neutralizzanti noti contro gli inibitori del checkpoint.
6. Pazienti che hanno ricevuto >2 linee di terapia precedenti o che hanno ricevuto >1 linea precedente di un regime contenente immunoterapia per malattia avanzata/metastatica.
7. Terapia steroidea sistemica o qualsiasi terapia immunosoppressiva (≥10 mg/die di prednisone o equivalente).
8. Immunodeficienza congenita o acquisita (ad esempio, grave infezione attiva da HIV).
9. Pazienti con una storia di polmonite indotta da farmaci o polmonite in corso.
10. Malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune, inclusa la colite ulcerosa e il morbo di Crohn o qualsiasi condizione che richieda steroidi sistemici.

Ulteriori criteri di esclusione del modulo 2:

1. Storia precedente di ipersensibilità o controindicazione attuale a docetaxel, polisorbato 80, etanolo (anidro) o acido citrico.
2. Bilirubina sierica totale >ULN e/o AST e ALT ≥1,5×ULN insieme a valori concomitanti aumentati di ALP >2,5×ULN.
3. Pazienti che hanno ricevuto >2 linee precedenti di regimi contenenti chemioterapia citotossica per malattia avanzata/metastatica.
4. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con docetaxel per malattia avanzata/metastatica.
5. Immunodeficienza congenita o acquisita (ad esempio, grave infezione attiva da HIV). Sono ammissibili i pazienti con HIV che sono sani e hanno un basso rischio di esiti correlati all'AIDS.