코로나19 이후 만성 기침 치료에 있어 제대 중간엽 줄기세포 엑소좀의 안전성과 효능

1. 배경 1.1 Long Covid라고도 알려진 Post-COVID-19 Syndrome은 중국이 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)의 첫 번째 감염을 성공적으로 통과했음에도 불구하고 여전히 대중에게 큰 문제를 일으키고 있습니다. 3년 동안 전 세계적으로 500만 명이 넘는 사망자가 발생했습니다.

   Long Covid는 (1) 심장 관련 증상: 흉통, 심계항진; (2) 호흡기 증상: 기침, 숨가쁨, 미각 또는 후각 상실; (3) 췌장 증상: 당뇨병, 췌장 손상; (4) 면역계: 자가면역, 비만 세포 활성화 증후군 MCAS; (5) 신경학적 증상: 인지 장애(브레인 포그), 피로, 수면 장애, 기억 상실, 이명; (6) 혈관 증상: 피로, 응고 장애, 심부 정맥 혈전증, 내피 기능 장애, 미세혈관 질환, 뇌졸중; (7) 생식기 증상: 발기부전, 생리불순 등 환자의 일상생활에 지장을 주는 증상. Long Covid는 모든 연령대의 사람들에게 발생할 수 있으며 발병 가능성은 급성 COVID-19 감염의 심각성과 밀접한 관련이 있습니다. Long Covid를 유발할 수 있는 주요 고위험 요인에는 (1) 제2형 당뇨병, (2) COVID-19 감염 시 높은 바이러스 부하, (3) 이전 EB 바이러스 감염 및 (4) 과도한 특정 자가항체가 포함됩니다. COVID-19의 치료 전략은 주로 항바이러스제를 사용하여 바이러스의 복제 주기를 차단하고 숙주 염증을 억제하여 증상을 개선하는 다양한 방법을 포함합니다. 현재 임상에서 사용되는 기존의 면역치료법은 주로 호르몬제, 단일클론항체제제 등을 사용하고 있으나 주로 보다 심한 염증반응을 표적으로 하고 생체이용률이 낮고 비용이 많이 들고 부작용이 심하여 부적합하다. 긴 COVID 치료를 위해. 따라서 부작용과 비용이 적은 새로운 면역 조절 방법을 개발하는 것이 장기 COVID 치료에 중요합니다.

   1.2 중간엽 줄기세포(MSC) 중간엽 줄기세포는 포괄적이고 강력한 면역 조절 및 재생 기능을 가지고 있는 것으로 나타났습니다. 중간엽 줄기세포는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐 섬유증, 천식, ARDS 및 폐고혈압의 병인과 관련된 세포 사멸을 막고 세포 재생을 촉진할 수 있습니다. 엑소좀은 중간엽 줄기세포에서 분비되는 주요 측분비 효과기 중 하나이며, 생물학적 물질이 전구 세포와 유사하고 치유 특성을 유지할 수 있기 때문에 다양한 질병의 대체 치료에 대한 강력한 후보로 간주됩니다. 생리학적 및 병리학적 조건에서 엑소좀은 다양한 생체분자(예: miRNA 및 단백질)를 표적 세포로 수송함으로써 세포간 통신에서 중요한 역할을 합니다.

   1.3 MSC 유래 엑소좀의 메커니즘 MSC 유래 엑소좀은 소스 세포로부터 면역억제 특성을 물려받습니다. MSC-EV는 면역 체계의 기능 균형을 맞추기 위해 여러 메커니즘을 사용할 수 있습니다. 핵심 메커니즘 중 하나는 다양한 면역 세포의 표현형을 재프로그래밍하고 변경하는 것입니다.

   여러 모델에서 MSC-엑소좀은 MSC와 유사한 치료 특성을 가지며 폐색전증 및 종양 형성의 위험과 같은 세포 치료의 일부 제한을 피하면서 준비, 보관 및 침대 옆으로 운반하기가 더 쉽습니다. 중간엽 줄기세포에서 분비되는 엑소좀은 면역세포와의 상호작용을 통해 면역을 조절하고 사이토카인을 통해 염증반응을 억제할 수 있다. 수많은 연구에서 MSC에서 분비된 엑소좀이 면역결핍, 염증, ARDS 및 기타 폐 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 따라서 MSC에서 분비된 엑소좀은 COVID-19 감염 및 폐렴 치료에도 효과적일 수 있습니다. 줄기세포 치료의 기존 방법은 정맥주사이며, 엑소좀은 30~150nm 크기의 줄기세포에서 분비되는 주요 활성성분 중 하나이다. 분무 후 엑소좀은 세기관지와 폐포에 직접 도달할 수 있어 약물 흡수를 극대화하는 데 도움이 됩니다.

   1.4 MSC 유래 엑소좀 치료 임상 사례 중국에서도 관련 임상 연구를 활발히 진행하고 있다. 장쑤성 우시 제5인민병원의 임상 연구에서 분무형 탯줄 중간엽 줄기세포 유래 엑소좀이 코로나19 폐렴 치료에 안전하고 실현 가능한 것으로 확인되었습니다. Ruijin 병원과 Jin Yin-tan 병원의 연구원들은 인간 동종 지방 중간엽 줄기 세포(HAMSCs-Exos)에서 추출한 엑소좀을 사용하여 COVID-19에 대한 분무형 엑소좀 요법을 공동으로 수행했습니다. 최근 엑소좀과 CD24 단백질을 결합한 흡입형 코로나19 치료제 엑소-CD24(Exo-CD24)가 이스라엘 의료센터 전문가 나디르 아버(Nadir Arber)가 주도한 임상 1상에서 유망한 결과를 보였다. 시험에 참여한 30명의 중환자 지원자 중 29명이 치료 5일 후에 완치되었습니다. Exo-CD24는 아직 3상 테스트를 통과하지 못했지만 미래에 대한 엄청난 잠재력을 이미 입증했습니다. 미국 FDA는 Direct Biologics가 COVID-19 치료를 위한 ExoFlo™를 평가하기 위한 1상/2상 시험을 시작하도록 승인했습니다. 세포외소포(EVS)가 질병 치료를 위해 미국 FDA의 승인을 받은 것은 이번이 처음이다.

2. 연구 목적 본 연구의 목적은 비무작위 대조 임상시험을 통해 COVID-19 감염 후 환자의 만성 기침 치료를 위한 제대 중간엽 줄기세포 엑소좀 분무 흡입의 안전성과 유효성을 평가하는 것이다.
3. 연구 설계 연구 설계는 전향적, 비무작위, 동시 대조 시험입니다. 임상 지침에 따른 COVID-19 감염에 대한 일상적인 치료 요법을 기반으로 탯줄 중간엽 줄기세포 엑소좀 분무 흡입을 실험군에서 사용하여 COVID-19 감염 후 환자의 만성 기침을 치료합니다. 실험군(n=40)과 대조군(n=40)을 동일한 기간 동안 엑소좀 분무 흡입 요법을 받지 않은 환자와 비교한다. 코로나19 감염 후 만성기침 치료를 위한 제대중간엽줄기세포 엑소좀 분무 흡입제의 안전성과 유효성은 기침 중증도 점수 조사, 증상 호전 시기, 이상반응 발생 등을 통해 평가된다.

3.1 연구 모집단 실험군(n=40)과 대조군(n=40)의 비율이 1:1인 총 80명의 참가자가 연구에 등록됩니다. 연구 모집단은 선택 기준을 충족하고 Southern Medical University 선전 병원의 COVID-19 재활 외래 환자 클리닉에서 치료를 받는 COVID-19 감염 환자로 구성됩니다.

3.2 분류 (1) 실험군: 제대 중간엽 줄기세포 엑소좀 제제의 분무 흡입; 사양: 5ml, 준비 중인 엑소좀 농도는 1*10^9 입자/ml입니다.

(2) 대조군: 같은 기간 동안 줄기세포 엑소좀 치료를 받지 않은 환자.