Sikkerhet og effekt av mesenkymale stamcelleeksosomer til navlestreng ved behandling av kronisk hoste etter COVID-19

1. Bakgrunn 1.1 Post-COVID-19 syndrom, også kjent som Long Covid, skaper fortsatt store problemer for publikum til tross for at Kina har passert den første bølgen av infeksjon forårsaket av alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) i over tre år, noe som har resultert i over 5 millioner dødsfall globalt.

   Long Covid er en multippelsystemsykdom som inkluderer en rekke alvorlige symptomer som vedvarer etter infeksjon med COVID-19, for eksempel (1) hjerterelaterte symptomer: brystsmerter, hjertebank; (2) luftveissymptomer: hoste, kortpustethet, tap av smak eller lukt; (3) bukspyttkjertelsymptomer: diabetes, bukspyttkjertelskade; (4) immunsystem: autoimmunitet, mastcelleaktiveringssyndrom MCAS; (5) nevrologiske symptomer: kognitiv svikt (hjernetåke), tretthet, søvnforstyrrelser, hukommelsestap, tinnitus; (6) vaskulære symptomer: tretthet, koagulasjonsforstyrrelser, dyp venetrombose, endotelial dysfunksjon, mikrovaskulær sykdom, hjerneslag; (7) reproduktive symptomer: erektil dysfunksjon, menstruasjonsforstyrrelser, etc., som alvorlig påvirker pasientens daglige liv. Lang Covid kan forekomme hos mennesker i alle aldre, og sannsynligheten for å utvikle det er nært knyttet til alvorlighetsgraden av akutt COVID-19-infeksjon. De viktigste høyrisikofaktorene som kan utløse Long Covid inkluderer (1) diabetes type II, (2) høy virusmengde under COVID-19-infeksjon, (3) tidligere infeksjon med EB-virus og (4) overdreven spesifikke autoantistoffer. Behandlingsstrategier for COVID-19 involverer hovedsakelig bruk av antivirale legemidler for å blokkere replikasjonssyklusen til viruset og ulike metoder for å undertrykke vertsbetennelse for å forbedre symptomene. For tiden involverer de konvensjonelle immunterapimetodene som brukes i klinikker hovedsakelig bruk av hormoner, monoklonale antistoffmedisiner, etc., men de er hovedsakelig rettet mot mer alvorlige inflammatoriske reaksjoner og lider av lav biotilgjengelighet, høye kostnader og betydelige bivirkninger, noe som gjør dem uegnede for behandling av langvarig COVID. Derfor vil utvikling av nye immunregulerende metoder med lave bivirkninger og kostnader være viktig for behandlingen av langvarig COVID.

   1.2 Mesenkymale stamceller (MSCs) MSCs har vist seg å ha omfattende og kraftige immunregulerende og regenerative funksjoner. MSC-er kan motvirke celledød relatert til patogenesen av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), idiopatisk lungefibrose, astma, ARDS og pulmonal hypertensjon, og fremme celleregenerering. Eksosomer er en av de viktigste parakrine effektorene som skilles ut av MSC-er, og de anses som kraftige kandidater for alternativ behandling av ulike sykdommer fordi deres biologiske materiale er som stamceller, og de har evnen til å opprettholde helbredende egenskaper. Under fysiologiske og patologiske forhold spiller eksosomer en kritisk rolle i intercellulær kommunikasjon ved å transportere ulike biomolekyler (som miRNA og proteiner) inn i målceller.

   1.3 mekanismen til MSC-avledede eksosomer MSC-avledede eksosomer arver immundempende egenskaper fra kildecellene. MSC-EV-er kan bruke flere mekanismer for å balansere funksjonen til immunsystemet. En nøkkelmekanisme er omprogrammering og endring av fenotypen til ulike immunceller.

   I flere modeller har MSC-eksosomer terapeutiske egenskaper som ligner på MSC-er og er lettere å forberede, lagre og transportere til sengen, samtidig som man unngår noen begrensninger ved celleterapi, som risikoen for lungeemboli og svulstdannelse. Eksosomer utskilt av MSC-er kan regulere immunitet gjennom en interaksjon med immunceller og hemme inflammatoriske reaksjoner gjennom cytokiner. Tallrike studier har vist at eksosomer utskilt av MSC-er kan brukes til å behandle immunsvikt, betennelse, ARDS og andre lungesykdommer, så eksosomer utskilt av MSC-er kan også være effektive i behandling av COVID-19-infeksjoner og lungebetennelse. Den konvensjonelle metoden for stamcelleterapi er en intravenøs injeksjon, og eksosomer er en av de viktigste aktive komponentene som skilles ut av stamceller med en størrelse på 30-150 nm. Etter nebulisering kan eksosomer direkte nå bronkiolene og alveolene, noe som bidrar til å maksimere legemiddelabsorpsjonen.

   1.4 Kliniske tilfeller av MSC-avledet eksosomerterapi Kina har også aktivt lansert relevante kliniske studier. En klinisk studie ved Wuxi Fifth People's Hospital i Jiangsu-provinsen bekreftet at forstøvede mesenkymale stamcelleavledede eksosomer fra navlestrengen er trygge og mulige for behandling av COVID-19-lungebetennelse. Forskere ved Ruijin Hospital og Jin Yin-tan Hospital gjennomførte i fellesskap forstøvet exosomterapi for COVID-19 ved å bruke eksosomer avledet fra humane allogene fettmesenkymale stamceller (HAMSCs-Exos). Nylig har det inhalerte anti-COVID-19-legemidlet Exo-CD24, en kombinasjon av eksosomer og CD24-protein, vist lovende resultater i fase I klinisk studie ledet av den israelske medisinske sentereksperten Nadir Arber. Av 30 kritisk syke frivillige i forsøket ble 29 helbredet etter fem dagers behandling. Selv om Exo-CD24 ennå ikke har bestått fase III-testing, har den allerede vist et enormt potensial for fremtiden. Det amerikanske FDA har godkjent Direct Biologics til å starte en fase I/II-studie for å evaluere ExoFlo™ for behandling av COVID-19. Dette er første gang ekstracellulære vesikler (EVS) er godkjent av US FDA for behandling av sykdommen.

2. Forskningsformål Målet med denne studien er å evaluere sikkerheten og effektiviteten av inhalering av mesenkymal stamcelleeksosomer i navlestrengen for behandling av kronisk hoste hos pasienter etter COVID-19-infeksjon gjennom en ikke-randomisert kontrollert klinisk studie.
3. Studiedesign Studiedesignet er en prospektiv, ikke-randomisert, samtidig kontrollert studie. Basert på det rutinemessige behandlingsregimet for COVID-19-infeksjon i henhold til kliniske retningslinjer, vil inhalasjon av navlestreng mesenkymal stamcelle-eksosomforstøver bli brukt i forsøksgruppen for å behandle kronisk hoste hos pasienter etter COVID-19-infeksjon. Forsøksgruppen (n=40) og kontrollgruppen (n=40) vil bli sammenlignet med pasienter som ikke fikk eksosome nebuliseringsinhalasjonsbehandling i samme periode. Sikkerheten og effektiviteten til inhalering av mesenkymal stamcelleeksosomer i navlestrengen for behandling av kronisk hoste hos pasienter etter COVID-19-infeksjon vil bli evaluert gjennom undersøkelser av hostealvorlighetsscore, symptomforbedringstid og uønskede hendelser.

3.1 Studiepopulasjon Totalt 80 deltakere vil bli registrert i studien, med et forhold på 1:1 for forsøksgruppen (n=40) og kontrollgruppen (n=40). Studiepopulasjonen vil bestå av COVID-19-infiserte pasienter som oppfyller seleksjonskriteriene og blir behandlet i COVID-19 rehabiliteringspoliklinikk ved Shenzhen Hospital of Southern Medical University.

3.2 Gruppering (1) Eksperimentell gruppe: Nebuliseringsinhalering av mesenkymalt stamcelleeksosompreparat av navlestreng; spesifikasjon: 5ml, eksosomkonsentrasjon under forberedelse er 1*10^9 partikler/ml.

(2) Kontrollgruppe: Pasienter i samme periode som ikke fikk behandling med stamcelleeksosomer.