COVID-19 後の慢性咳嗽の治療における臍帯間葉系幹細胞エクソソームの安全性と有効性

1. 背景 1.1 中国が重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) によって引き起こされた感染の第 1 波を 20 年間にわたって成功裏に通過させたにもかかわらず、ロング コビッドとしても知られるポスト COVID-19 症候群は、依然として国民に大きな問題を引き起こしています。 3 年間で、世界中で 500 万人以上が死亡しました。

   ロング Covid は、COVID-19 に感染した後も持続するさまざまな重度の症状を含む多系統疾患です。 （2）呼吸器症状：咳、息切れ、味覚や嗅覚の喪失。 （3）膵臓の症状：糖尿病、膵臓の損傷。 (4) 免疫系: 自己免疫、マスト細胞活性化症候群 MCAS; （5）神経症状：認知障害（ブレインフォグ）、疲労、睡眠障害、記憶喪失、耳鳴り。 （6）血管症状：疲労、凝固障害、深部静脈血栓症、内皮機能障害、微小血管疾患、脳卒中。 (7)生殖器症状：勃起不全、月経障害等、日常生活に著しい支障をきたすもの。 ロング Covid はあらゆる年齢の人々に発生する可能性があり、それを発症する可能性は急性 COVID-19 感染の重症度と密接に関連しています。 Long Covid の引き金となる主な高リスク因子には、(1) II 型糖尿病、(2) COVID-19 感染時の高いウイルス量、(3) EB ウイルスの以前の感染、および (4) 過剰な特異的自己抗体が含まれます。 COVID-19 の治療戦略には、主に抗ウイルス薬を使用してウイルスの複製サイクルをブロックすることと、さまざまな方法で宿主の炎症を抑制して症状を改善することが含まれます。 現在、クリニックで使用されている従来の免疫療法は、主にホルモンやモノクローナル抗体薬などを使用していますが、主により重篤な炎症反応を対象としており、バイオアベイラビリティが低く、コストが高く、副作用が大きいため、治療に適していません。長いCOVIDの治療のために。 したがって、副作用とコストが低い新しい免疫調節方法を開発することは、長期にわたるCOVIDの治療にとって重要です。

   1.2 間葉系幹細胞 (MSC) MSC は、包括的かつ強力な免疫調節および再生機能を有することが示されています。 MSC は、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、特発性肺線維症、喘息、ARDS、および肺高血圧症の病因に関連する細胞死に対抗し、細胞再生を促進することができます。 エキソソームは、MSC によって分泌される重要なパラクリン エフェクターの 1 つであり、その生体物質は前駆細胞の生体物質に似ており、治癒特性を維持する能力があるため、さまざまな疾患の代替治療の有力な候補と考えられています。 生理学的および病理学的条件下で、エキソソームはさまざまな生体分子 (miRNA やタンパク質など) を標的細胞に輸送することにより、細胞間コミュニケーションにおいて重要な役割を果たします。

   1.3 MSC 由来のエクソソームのメカニズム MSC 由来のエクソソームは、元の細胞から免疫抑制特性を受け継いでいます。 MSC-EV は、免疫系の機能のバランスをとるために複数のメカニズムを使用する場合があります。 重要なメカニズムの 1 つは、さまざまな免疫細胞の表現型の再プログラミングと変更です。

   複数のモデルで、MSC-エキソソームは MSC と同様の治療特性を持ち、肺塞栓症や腫瘍形成のリスクなど、細胞療法のいくつかの制限を回避しながら、準備、保管、ベッドサイドへの輸送が容易です。 MSC によって分泌されるエキソソームは、免疫細胞との相互作用を通じて免疫を調節し、サイトカインを通じて炎症反応を抑制することができます。 MSC によって分泌されるエキソソームは、免疫不全、炎症、ARDS、およびその他の肺疾患の治療に使用できることが多数の研究で示されているため、MSC によって分泌されるエキソソームは、COVID-19 感染症および肺炎の治療にも有効である可能性があります。 幹細胞治療の従来の方法は静脈内注射であり、エクソソームはサイズが 30 ～ 150 nm の幹細胞によって分泌される主要な活性成分の 1 つです。 噴霧後、エクソソームは細気管支および肺胞に直接到達し、薬物吸収を最大化するのに役立ちます。

   1.4 MSC 由来エクソソーム療法の臨床例 中国も関連する臨床試験を積極的に開始している。 江蘇省の無錫第 5 人民病院での臨床研究では、噴霧化された臍帯間葉系幹細胞由来のエクソソームが COVID-19 肺炎の治療に安全で実行可能であることが確認されました。 Ruijin Hospital と Jin Yin-tan Hospital の研究者は共同で、ヒト同種脂肪間葉系幹細胞 (HAMSCs-Exos) 由来のエクソソームを使用して、COVID-19 の噴霧エクソソーム療法を実施しました。 最近、エクソソームと CD24 タンパク質の組み合わせである吸入抗 COVID-19 薬 Exo-CD24 が、イスラエルの医療センターの専門家 Nadir Arber が率いる第 I 相臨床試験で有望な結果を示しました。 臨床試験に参加した 30 人の重症患者のうち、29 人が 5 日間の治療で治癒しました。 Exo-CD24 はまだ第 III 相試験に合格していませんが、将来への大きな可能性をすでに示しています。 米国 FDA は、Direct Biologics が COVID-19 治療のための ExoFlo™ を評価する第 I/II 相試験を開始することを承認しました。 これは、細胞外小胞 (EVS) がこの疾患の治療のために米国 FDA によって承認された初めてのことです。

2. 研究の目的 この研究の目的は、COVID-19 感染後の患者の慢性咳嗽を治療するための臍帯間葉系幹細胞エキソソーム噴霧吸入の安全性と有効性を、無作為化されていない対照臨床試験を通じて評価することです。
3. 研究デザイン 研究デザインは、前向きで無作為化されていない同時対照試験です。 臨床ガイドラインに従ったCOVID-19感染の通常の治療レジメンに基づいて、COVID-19感染後の患者の慢性咳嗽を治療するために実験群で臍帯間葉系幹細胞エキソソーム噴霧吸入が使用されます。 実験群 (n=40) および対照群 (n=40) は、同時期にエクソソーム噴霧吸入療法を受けなかった患者と比較されます。 COVID-19感染後の慢性咳嗽に対する臍帯間葉系幹細胞エクソソーム噴霧吸入の安全性と有効性を、咳の重症度スコア調査、症状改善時間、有害事象の発生などから評価します。

3.1 試験集団 実験群 (n=40) と対照群 (n=40) の比率は 1:1 で、合計 80 人の参加者が試験に登録されます。 研究集団は、選択基準を満たし、南医科大学の深セン病院のCOVID-19リハビリテーション外来診療所で治療されているCOVID-19感染患者で構成されます。

3.2 グループ化 (1) 実験グループ: 臍帯間葉系幹細胞エクソソーム調製物の噴霧吸入;仕様: 5ml、準備中のエクソソーム濃度は 1*10^9 粒子/ml です。

(2)対照群：同時期に幹細胞エクソソームによる治療を受けていない患者。