Innocuité et efficacité des exosomes de cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical dans le traitement de la toux chronique après la COVID-19

1. Contexte 1.1 Le syndrome post-COVID-19, également connu sous le nom de Long Covid, cause toujours de gros problèmes au public, bien que la Chine ait réussi à passer la première vague d'infection causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) depuis plus de trois ans, qui a fait plus de 5 millions de morts dans le monde.

   Long Covid est une maladie multisystémique qui comprend une variété de symptômes graves qui persistent après une infection par le COVID-19, tels que (1) des symptômes liés au cœur : douleurs thoraciques, palpitations ; (2) symptômes respiratoires : toux, essoufflement, perte du goût ou de l'odorat ; (3) symptômes pancréatiques : diabète, lésion pancréatique ; (4) système immunitaire : auto-immunité, syndrome d'activation des mastocytes MCAS ; (5) symptômes neurologiques : troubles cognitifs (brouillard cérébral), fatigue, troubles du sommeil, perte de mémoire, acouphènes ; (6) symptômes vasculaires : fatigue, troubles de la coagulation, thrombose veineuse profonde, dysfonctionnement endothélial, maladie microvasculaire, accident vasculaire cérébral ; (7) symptômes reproductifs : dysfonction érectile, troubles menstruels, etc., qui affectent sévèrement la vie quotidienne du patient. Long Covid peut survenir chez des personnes de tous âges, et la probabilité de le développer est étroitement liée à la gravité de l'infection aiguë au COVID-19. Les principaux facteurs à haut risque pouvant déclencher Long Covid comprennent (1) le diabète de type II, (2) une charge virale élevée lors d'une infection au COVID-19, (3) une infection antérieure par le virus EB et (4) un excès d'auto-anticorps spécifiques. Les stratégies de traitement pour COVID-19 impliquent principalement l'utilisation de médicaments antiviraux pour bloquer le cycle de réplication du virus et diverses méthodes pour supprimer l'inflammation de l'hôte afin d'améliorer les symptômes. Actuellement, les méthodes d'immunothérapie conventionnelles utilisées en clinique impliquent principalement l'utilisation d'hormones, de médicaments à base d'anticorps monoclonaux, etc., mais elles ciblent principalement des réactions inflammatoires plus sévères et souffrent d'une faible biodisponibilité, d'un coût élevé et d'effets secondaires importants, ce qui les rend inadaptées. pour le traitement du long COVID. Par conséquent, le développement de nouvelles méthodes de régulation immunitaire avec de faibles effets secondaires et coûts serait important pour le traitement du long COVID.

   1.2 Cellules souches mésenchymateuses (CSM) Il a été démontré que les CSM ont des fonctions complètes et puissantes de régulation immunitaire et de régénération. Les CSM peuvent contrecarrer la mort cellulaire liée à la pathogenèse de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), de la fibrose pulmonaire idiopathique, de l'asthme, du SDRA et de l'hypertension pulmonaire, et favoriser la régénération cellulaire. Les exosomes sont l'un des principaux effecteurs paracrines sécrétés par les CSM, et ils sont considérés comme de puissants candidats pour le traitement alternatif de diverses maladies car leur matériel biologique ressemble à celui des cellules progénitrices et ils ont la capacité de conserver des propriétés curatives. Dans des conditions physiologiques et pathologiques, les exosomes jouent un rôle essentiel dans la communication intercellulaire en transportant diverses biomolécules (telles que les miARN et les protéines) dans les cellules cibles.

   1.3 le mécanisme des exosomes dérivés de MSC Les exosomes dérivés de MSC héritent des propriétés immunosuppressives de leurs cellules sources. Les MSC-EV peuvent utiliser plusieurs mécanismes pour équilibrer la fonction du système immunitaire. Un mécanisme clé est la reprogrammation et la modification du phénotype de diverses cellules immunitaires.

   Dans plusieurs modèles, les exosomes MSC ont des propriétés thérapeutiques similaires aux MSC et sont plus faciles à préparer, à stocker et à transporter au chevet du patient, tout en évitant certaines limitations de la thérapie cellulaire, telles que le risque d'embolie pulmonaire et la formation de tumeurs. Les exosomes sécrétés par les CSM peuvent réguler l'immunité par une interaction avec les cellules immunitaires et inhiber les réactions inflammatoires par les cytokines. De nombreuses études ont montré que les exosomes sécrétés par les MSC peuvent être utilisés pour traiter l'immunodéficience, l'inflammation, le SDRA et d'autres maladies pulmonaires, de sorte que les exosomes sécrétés par les MSC peuvent également être efficaces dans le traitement des infections à COVID-19 et de la pneumonie. La méthode conventionnelle de thérapie par cellules souches est une injection intraveineuse, et les exosomes sont l'un des principaux composants actifs sécrétés par les cellules souches d'une taille de 30 à 150 nm. Après nébulisation, les exosomes peuvent atteindre directement les bronchioles et les alvéoles, ce qui est propice à maximiser l'absorption des médicaments.

   1.4 Cas cliniques de thérapie par exosomes dérivés de MSC La Chine a également activement lancé des études cliniques pertinentes. Une étude clinique menée au Wuxi Fifth People's Hospital dans la province du Jiangsu a confirmé que les exosomes nébulisés dérivés de cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical sont sûrs et réalisables pour le traitement de la pneumonie au COVID-19. Des chercheurs de l'hôpital Ruijin et de l'hôpital Jin Yin-tan ont mené conjointement une thérapie par exosomes nébulisés pour COVID-19 en utilisant des exosomes dérivés de cellules souches mésenchymateuses adipeuses allogéniques humaines (HAMSCs-Exos). Récemment, le médicament anti-COVID-19 inhalé Exo-CD24, une combinaison d'exosomes et de protéine CD24, a montré des résultats prometteurs dans un essai clinique de phase I dirigé par l'expert du centre médical israélien Nadir Arber. Sur 30 volontaires gravement malades participant à l'essai, 29 ont été guéris après cinq jours de traitement. Bien qu'Exo-CD24 n'ait pas encore passé les tests de phase III, il a déjà démontré un énorme potentiel pour l'avenir. La FDA américaine a approuvé Direct Biologics pour démarrer un essai de phase I/II afin d'évaluer ExoFlo™ pour le traitement du COVID-19. C'est la première fois que des vésicules extracellulaires (EVS) sont approuvées par la FDA américaine pour le traitement de la maladie.

2. Objectif de la recherche Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'inhalation par nébulisation d'exosomes de cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical pour le traitement de la toux chronique chez les patients après une infection au COVID-19 par le biais d'un essai clinique contrôlé non randomisé.
3. Conception de l'étude La conception de l'étude est un essai contrôlé prospectif, non randomisé et simultané. Sur la base du schéma thérapeutique de routine pour l'infection au COVID-19 conformément aux directives cliniques, l'inhalation par nébulisation d'exosomes de cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical sera utilisée dans le groupe expérimental pour traiter la toux chronique chez les patients après une infection au COVID-19. Le groupe expérimental (n = 40) et le groupe témoin (n = 40) seront comparés à des patients n'ayant pas reçu de traitement par inhalation par nébulisation d'exosomes au cours de la même période. L'innocuité et l'efficacité de l'inhalation par nébulisation d'exosomes de cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical pour le traitement de la toux chronique chez les patients après une infection au COVID-19 seront évaluées par des enquêtes sur le score de gravité de la toux, le temps d'amélioration des symptômes et la survenue d'événements indésirables.

3.1 Population de l'étude Un total de 80 participants seront inscrits à l'étude, avec un ratio de 1:1 pour le groupe expérimental (n=40) et le groupe témoin (n=40). La population à l'étude sera composée de patients infectés par le COVID-19 qui répondent aux critères de sélection et sont traités dans la clinique ambulatoire de réadaptation COVID-19 de l'hôpital de Shenzhen de la Southern Medical University.

3.2 Regroupement (1) Groupe expérimental : Inhalation par nébulisation d'une préparation d'exosomes de cellules souches mésenchymateuses de cordon ombilical ; spécification : 5 ml, la concentration d'exosomes en préparation est de 1*10^9 particules/ml.

(2) Groupe témoin : Patients au cours de la même période qui n'ont pas reçu de traitement avec des exosomes de cellules souches.