Veiligheid en werkzaamheid van mesenchymale stamcel-exosomen van de navelstreng bij de behandeling van chronische hoest na COVID-19

1. Achtergrond 1.1 Het post-COVID-19-syndroom, ook bekend als Long Covid, veroorzaakt nog steeds grote problemen bij het publiek, ondanks dat China de eerste infectiegolf veroorzaakt door het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) al meer dan drie jaar, wat heeft geresulteerd in meer dan 5 miljoen doden wereldwijd.

   Long Covid is een ziekte met meerdere systemen die een verscheidenheid aan ernstige symptomen omvat die aanhouden na infectie met COVID-19, zoals (1) hartgerelateerde symptomen: pijn op de borst, hartkloppingen; (2) ademhalingssymptomen: hoesten, kortademigheid, verlies van smaak of reuk; (3) pancreassymptomen: diabetes, pancreasletsel; (4) immuunsysteem: auto-immuniteit, mestcelactiveringssyndroom MCAS; (5) neurologische symptomen: cognitieve stoornissen (hersenmist), vermoeidheid, slaapstoornissen, geheugenverlies, tinnitus; (6) vasculaire symptomen: vermoeidheid, stollingsstoornissen, diepe veneuze trombose, endotheliale disfunctie, microvasculaire ziekte, beroerte; (7) reproductieve symptomen: erectiestoornissen, menstruatiestoornissen, enz., die het dagelijks leven van de patiënt ernstig beïnvloeden. Langdurige covid kan voorkomen bij mensen van alle leeftijden, en de waarschijnlijkheid om het te ontwikkelen hangt nauw samen met de ernst van de acute COVID-19-infectie. De belangrijkste risicofactoren die Long Covid kunnen veroorzaken, zijn onder meer (1) diabetes type II, (2) hoge virale belasting tijdens COVID-19-infectie, (3) eerdere infectie met het EB-virus en (4) overmatige specifieke auto-antilichamen. Behandelingsstrategieën voor COVID-19 omvatten voornamelijk het gebruik van antivirale middelen om de replicatiecyclus van het virus te blokkeren en verschillende methoden om gastheerontsteking te onderdrukken om de symptomen te verbeteren. Momenteel omvatten de conventionele immunotherapiemethoden die in klinieken worden gebruikt voornamelijk het gebruik van hormonen, monoklonale antilichaamgeneesmiddelen, enz., maar ze zijn voornamelijk gericht op ernstigere ontstekingsreacties en hebben een lage biologische beschikbaarheid, hoge kosten en significante bijwerkingen, waardoor ze ongeschikt zijn voor de behandeling van lange COVID. Daarom zou het ontwikkelen van nieuwe immuunregulerende methoden met lage bijwerkingen en kosten aanzienlijk zijn voor de behandeling van langdurige COVID.

   1.2 Mesenchymale stamcellen (MSC's) Van MSC's is aangetoond dat ze uitgebreide en krachtige immuunregulerende en regeneratieve functies hebben. MSC's kunnen celdood tegengaan die verband houdt met de pathogenese van chronische obstructieve longziekte (COPD), idiopathische longfibrose, astma, ARDS en pulmonale hypertensie, en celregeneratie bevorderen. Exosomen zijn een van de belangrijkste paracriene effectoren die worden uitgescheiden door MSC's, en ze worden beschouwd als krachtige kandidaten voor alternatieve behandeling van verschillende ziekten omdat hun biologisch materiaal lijkt op dat van voorlopercellen en ze het vermogen hebben om genezende eigenschappen te behouden. Onder fysiologische en pathologische omstandigheden spelen exosomen een cruciale rol in intercellulaire communicatie door verschillende biomoleculen (zoals miRNA en eiwitten) naar doelcellen te transporteren.

   1.3 het mechanisme van van MSC afgeleide exosomen Van MSC afgeleide exosomen erven immunosuppressieve eigenschappen van hun broncellen. MSC-EV's kunnen meerdere mechanismen gebruiken om de functie van het immuunsysteem in evenwicht te brengen. Een belangrijk mechanisme is het herprogrammeren en veranderen van het fenotype van verschillende immuuncellen.

   In meerdere modellen hebben MSC-exosomen therapeutische eigenschappen die vergelijkbaar zijn met MSC's en zijn ze gemakkelijker te bereiden, op te slaan en naar het bed te vervoeren, terwijl enkele beperkingen van celtherapie worden vermeden, zoals het risico op longembolie en tumorvorming. Exosomen uitgescheiden door MSC's kunnen de immuniteit reguleren door een interactie met immuuncellen en ontstekingsreacties remmen door cytokines. Talrijke onderzoeken hebben aangetoond dat exosomen die door MSC's worden uitgescheiden, kunnen worden gebruikt om immunodeficiëntie, ontsteking, ARDS en andere longziekten te behandelen, dus exosomen die door MSC's worden uitgescheiden, kunnen ook effectief zijn bij de behandeling van COVID-19-infecties en longontsteking. De conventionele methode van stamceltherapie is een intraveneuze injectie en exosomen zijn een van de belangrijkste actieve componenten die worden uitgescheiden door stamcellen met een grootte van 30-150 nm. Na verneveling kunnen exosomen rechtstreeks de bronchiolen en longblaasjes bereiken, wat bevorderlijk is voor het maximaliseren van de geneesmiddelabsorptie.

   1.4 Klinische gevallen van MSC-afgeleide exosomentherapie China heeft ook actief relevante klinische studies gelanceerd. Een klinische studie in het Wuxi Fifth People's Hospital in de provincie Jiangsu bevestigde dat vernevelde exosomen van mesenchymale stamcellen uit de navelstreng veilig en haalbaar zijn voor de behandeling van COVID-19-longontsteking. Onderzoekers van het Ruijin-ziekenhuis en het Jin Yin-tan-ziekenhuis hebben gezamenlijk vernevelde exosoomtherapie voor COVID-19 uitgevoerd met behulp van exosomen die zijn afgeleid van menselijke allogene mesenchymale vetstamcellen (HAMSCs-Exos). Onlangs heeft het geïnhaleerde anti-COVID-19-medicijn Exo-CD24, een combinatie van exosomen en CD24-eiwit, veelbelovende resultaten opgeleverd in een fase I klinische studie onder leiding van de Israëlische medisch centrum-expert Nadir Arber. Van de 30 ernstig zieke vrijwilligers in de proef waren er 29 genezen na vijf dagen behandeling. Hoewel Exo-CD24 fase III-tests nog moet doorstaan, heeft het al een enorm potentieel voor de toekomst aangetoond. De Amerikaanse FDA heeft Direct Biologics goedgekeurd om een ​​fase I/II-studie te starten om ExoFlo™ te evalueren voor de behandeling van COVID-19. Dit is de eerste keer dat extracellulaire blaasjes (EVS) zijn goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van de ziekte.

2. Onderzoeksdoel Het doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en effectiviteit van navelstreng mesenchymale stamcel exosome verneveling inhalatie voor de behandeling van chronische hoest bij patiënten na COVID-19-infectie door middel van een niet-gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie.
3. Studieopzet De onderzoeksopzet is een prospectieve, niet-gerandomiseerde, gelijktijdig gecontroleerde studie. Op basis van het routinematige behandelingsregime voor COVID-19-infectie volgens klinische richtlijnen, zal inhalatie van mesenchymale stamcellen van de navelstreng met exosoomverneveling worden gebruikt in de experimentele groep om chronische hoest te behandelen bij patiënten na COVID-19-infectie. De experimentele groep (n=40) en de controlegroep (n=40) zullen worden vergeleken met patiënten die in dezelfde periode geen exosome verneveling-inhalatietherapie hebben gekregen. De veiligheid en effectiviteit van navelstreng mesenchymale stamcel-exosoomverneveling inhalatie voor de behandeling van chronische hoest bij patiënten na COVID-19-infectie zal worden geëvalueerd door middel van hoesternstscore-enquêtes, symptoomverbeteringstijd en het optreden van bijwerkingen.

3.1 Studiepopulatie Er zullen in totaal 80 deelnemers deelnemen aan de studie, met een verhouding van 1:1 voor de experimentele groep (n=40) en de controlegroep (n=40). De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit met COVID-19 geïnfecteerde patiënten die voldoen aan de selectiecriteria en worden behandeld in de COVID-19 revalidatiepolikliniek van het Shenzhen Hospital van de Southern Medical University.

3.2 Groepering (1) Experimentele groep: verneveling inhalatie van exosoompreparaat van mesenchymale stamcellen uit de navelstreng; specificatie: 5ml, exosoomconcentratie in voorbereiding is 1*10^9 deeltjes/ml.

(2) Controlegroep: Patiënten in dezelfde periode die geen behandeling met stamcel-exosomen kregen.