산모 EED 연구

구체적인 목표:

목표 1 - 인간 연구 구성 요소 낮은 BMI 및 정상 BMI 소장(SI) 및 분변 마이크로바이옴과 개입 전 SI 점막, 혈장 및 분변 프로테옴의 특징에 대한 비교 평가.

낮은 BMI 여성의 EED 미생물 군집 및 생리학적 상태에 미치는 영향에 접근하기 위한 MDCF-2의 개입.

향후 임상 연구에 배치할 수 있는 EED(대변/혈장)의 후보 중재자/대리 바이오마커를 식별합니다.

AIM 1A는 임신하지 않은 젊은 영양실조 방글라데시 여성(BMI<18.5kg/m2)의 SI 및 분변 미생물군과 혈장, 십이지장 및 분변 단백체/대사체를 비교합니다. SI 장병증의 조직병리학적 증거가 있는 사람 대 정상 BMI(20-24.9kg/m2)를 가진 사람 소화불량에 대한 일상적인 내시경 평가를 받은 장병증의 조직병리학적 증거가 없습니다.

AIM 1B 조사관은 임신 1기 말에 시작하여 중재 연구를 수행할 예정입니다. 여기서 BMI가 낮은(<18.5kg/m2) 임산부(18~30세)는 무작위로 MDCF-2를 받도록 배정됩니다. 또는 표준 산전 관리(n=30/arm) 외에 임신 기간 및 출생 후 첫 3개월 동안 RUSF. 어떠한 영양 개입도 받지 않는 연령과 일치하는 정상 BMI 임산부의 병렬 코호트가 참조 대조군으로 사용됩니다.

AIM 2 - 전임상 구성요소 이 목표에는 치료 표적 식별 구성요소(AIM 2A)와 글리칸 치료 개발 구성요소(AIM 2B)의 두 부분이 있습니다.

EED의 장병증/바이오마커를 개선하기 위해 MDCF-2 및 새로운 산모 미생물유전자 지시 글리칸에 대한 테스트.

예비 관찰을 포함한 프로젝트의 배경:

가임기 여성의 영양결핍은 다른 어떤 지역보다 남아시아에서 더 흔합니다. 남아시아에서 산모의 영양실조 유병률은 10~40%입니다. 특히 방글라데시의 여성 영양실조 유병률은 다른 개발도상국보다 훨씬 높으며 가임 여성의 30% 이상이 영양실조인 것으로 보고되었습니다. 산모의 영양결핍은 아동 이환율, 사망률, 저체중아 출생(LBW), 신생아 사망률 및 그에 따른 아동기 영양결핍을 포함하여 출산 결과의 저하에 주요 원인이 되는 것으로 지속적으로 설명되어 왔습니다. 산모의 영양결핍만으로도 자궁 내 성장 제한의 약 25-50%를 차지합니다. 이러한 방식으로 영양결핍은 한 세대에서 다른 세대로 전이될 수 있습니다. 방글라데시의 빈민가에 있는 5세 미만 아동의 절반은 빈민가가 아닌 지역의 1/3에 비해 선형 성장이 지연되어 발육이 저조합니다.

세대 간 영양 실조의 예방 또는 치료는 아직 해결되지 않은 중요한 의학적 요구를 나타내며 전 세계적으로 시급한 건강 문제로 남아 있습니다. 영양 실조에 걸린 개인, 특히 어린이로부터 장 생검 표본을 얻기가 어렵기 때문에 영양 실조의 환경 장 기능 장애(EED)의 병인에 대한 소장(SI) 미생물의 기여에 대한 데이터가 부족합니다. 방글라데시 환경 장 기능 장애(Environmental Enteric Dysfunction, BEED) 연구는 Dhaka의 도시 빈민가(Mirpur)에 거주하는 참가자를 포함하여 어린이의 EED 발병에서 십이지장 미생물군의 역할을 조사할 수 있는 기회를 제공했으며 38명의 18-45세 영양실조(BMI<18.5kg/m2) 여성은 다카 미르푸르와 같은 자원이 부족한 환경에 거주하며 계란/우유/미량영양소 기반 영양 개입에 반응하지 않았습니다. 아이들에게 주어집니다. 미르푸르에 거주하는 가임기 영양실조 여성은 EED를 앓고 있는 미르푸르 어린이에서 발견되는 것과 유사한 소장 장병증을 보이는 것으로 관찰되었습니다. 이 제안에서 우리의 주요 목표는 SI 미생물군이 가임기의 젊은 방글라데시 여성에서 SI 장질환 및 영양실조(low-BMI)에 기여한다는 가설을 테스트하는 것입니다. 게다가, 임신 결과가 임산부의 장내 미생물의 특징에 의해 예측될 수 있다는 초기 증거가 있습니다. 산모의 장내 미생물총 자체는 출생 전과 출생 후의 삶 모두에서 자손의 발달에 영향을 미칠 수 있습니다. 산모의 장내 미생물군은 직간접적으로 태아와 유아의 신진대사에 영향을 미치므로 임신 중 여성의 장내 미생물군 조절을 통해 임신 중 체중 증가(GWG), 임신 결과, 이후 아동의 성장 및 발달을 최적화하는 것이 가능할 수 있습니다. 수유. 따라서 우리의 주요 목표의 결과는 EED를 가진 어머니의 장내 미생물군이 자녀에게 직간접적으로 전달되어 세대 간 영양 실조가 지속된다는 것입니다.

기존의 영양 개입 또는 저비용 물 및 위생 개입은 어린이의 불안정한 EED 관련 성장을 역전시키는 데 비효율적일 수 있으므로 미생물군/미생물 표적 식품 및 기타 개입이 필요합니다. 방글라데시에서 일반적으로 소비되는 현지에서 구할 수 있고 저렴하며 문화적으로 허용되는 보완 식품으로 구성된 영양 개입을 위한 프로토타입이 최근 개발되었습니다. 이어서 같은 빈민가(Mirpur)에 거주하는 중등도 급성 영양실조(MAM)를 앓고 있는 12-18개월 된 방글라데시 어린이를 대상으로 한 사전 개념 증명(POC) 연구에서 미생물군 지향 보완 식품(MDCF) 제형을 테스트했습니다. . MDCF 중 하나인 MDCF-2는 성장을 포함한 특정 매개변수를 기반으로 한 우수한 성능을 바탕으로 다른 제제와 구별되었습니다. 이를 염두에 두고 임산부 및 임신하지 않은 저체질량 지수(BMI)가 낮은 여성에게 MDCF-2 투여와 관련된 중재적 요소를 포함할 것을 제안합니다. 이 개입 구성 요소에서 첫 3개월 말부터 BMI가 낮은(<18.5kg/m2) 임산부(18-30세)가 무작위로 MDCF-2 또는 즉시 사용 가능한 보조제를 받도록 배정됩니다. 표준 산전 관리 외에 임신 기간과 출생 후 처음 3개월 동안 음식(RUSF)을 제공합니다. 어떠한 영양 개입도 받지 않는 연령과 일치하는 정상 BMI 임산부의 병렬 코호트가 참조 대조군으로 사용됩니다.

우리는 소장 미생물총이 가임기의 젊은 방글라데시 여성의 소장 장병증과 영양실조에 기여한다는 가설을 테스트할 것입니다. 임신 및 임신하지 않은 저체질량 지수(BMI)가 낮은 여성에게 MDCF-2를 투여하는 것을 포함하는 개입 요소가 포함될 것입니다. 이는 EED를 가진 어머니의 미생물군이 자녀에게 전달되어 세대간 영양결핍이 지속된다는 가설에 근거할 것입니다.

현재 연구의 가장 중요한 목표는 다음과 같습니다.

1. BMI가 낮은 Mirpur 여성에게서 얻은 SI 미생물 군집이 산모의 영양실조에 기여하는 메커니즘을 설명하고 영양실조 임산부에게 적용할 수 있는 대리 바이오마커를 식별합니다.
2. BMI가 낮은 여성(임산부 또는 비임신자)에서 MDCF-2가 이러한 대리 종점으로 판단하여 EED를 개선할 수 있는지 테스트합니다.
3. 영양실조에 걸린 저체질량 지수 여성과 정상 체질량 지수 여성의 배양 수집물을 사용하여 산모 EED의 노토바이오틱 마우스 모델을 개발하고 이들의 SI 미생물총에서 미생물 치료 표적을 식별합니다.
4. 향후 임상 연구를 위한 후보 글리칸/신바이오틱 치료제를 식별/개발하기 위해 gnotobiotic 마우스에서 MDCF-2 및 후보 치료 글리칸의 전임상 테스트를 수행합니다. 이러한 전임상 모델은 근거에 대한 확신이 있는 다른 BMGF 후원 이니셔티브에서 발생하는 후보 치료제를 테스트하기 위한 플랫폼 역할을 할 것입니다.

목표를 달성하기 위해 이 제안된 연구에서는 AIM 1A와 AIM 1B라는 인간 피험자와 관련된 두 가지 특정 목표를 사용할 것입니다. AIM 1A에서는 임신하지 않은 젊은 영양실조 방글라데시 여성(BMI<18.5kg/m2)의 SI 및 분변 미생물군과 혈장, 십이지장 및 분변 단백체/대사체를 비교할 것입니다. SI 장병증의 조직병리학적 증거가 있는 사람 대 정상 BMI(20-24.9kg/m2)를 가진 사람 소화불량에 대한 일상적인 내시경 평가를 받은 장병증의 조직병리학적 증거가 없습니다. AIM 1B에서 우리는 임신 1기 말에 시작하여 BMI가 낮은(<18.5kg/m2) 임산부(18-30세)가 무작위로 MDCF- 표준 산전 관리(n=30/arm) 외에 임신 기간 및 출생 후 처음 3개월 동안 2 또는 RUSF. 어떠한 영양 개입도 받지 않는 연령과 일치하는 정상 BMI 임산부의 병렬 코호트가 참조 대조군으로 사용됩니다.

행동 양식:

AIM 1A에서는 건강한 그룹을 위해 기능적 소화불량 평가를 위해 식도위십이지장내시경(EGD)을 받을 정상 BMI 방글라데시 여성 코호트를 모집할 계획이며, 우리의 목표는 정상 십이지장 점막 조직학 및 십이지장 생검, 십이지장 흡인, 내시경 검사 시 이들 참가자로부터 혈장 및 대변 표본을 수집합니다. 정상적인 십이지장 점막 조직학을 가진 이 30명의 참가자를 등록하기 위해 우리는 100명의 건강한 여성(BMI 20-24.9)에서 EGD를 수행할 계획입니다. kg/m2)의 기능성 소화불량 평가를 위해 의뢰된 가임기 연령. 참여자는 Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital의 Gastroenterology OPD에 참석하는 여성과 방글라데시 다카의 방글라데시 전문 병원에서 포함 기준을 충족하는 여성으로부터 선별됩니다. 영양결핍 저체질량 지수(<18.5kg/m2; 18-30세) 가임기 여성이 Bauniabadh 및 Mirpur, Dhaka 및 EGD의 인접한 슬럼 지역에서 등록되며 icddr,b Dhaka 병원, Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital, Dhaka 또는 Bangladesh Specialized 병원, 다카. 참가자는 Bauniabadh와 Dhaka의 Mirpur 인근 빈민가 지역에서 가구 설문 조사를 통해 선별됩니다. 내시경 의사는 BEED 연구에서 어린이와 영양실조 여성에게 EGD를 수행한 동일한 개인입니다. EGD 후 저체질량 지수 여성은 두 그룹으로 무작위 배정되어 90일 동안 MDCF-2 또는 RUSF로 매일 식이 보충제를 받고 중재 및 생물학적 샘플 중단 후 추가 90일 추적 관찰을 받게 됩니다. 일정에 따라 참가자로부터 수집됩니다. EGD를 받은 정상 BMI를 가진 건강한 여성도 영양 개입 없이 180일 동안 유사하게 추적될 것입니다. AIM 1B의 경우, 임신 1기 말에 시작하여 낮은 BMI(<18.5kg/m2) 임산부(18-30세)가 다음 기간 동안 MDCF-2 또는 RUSF를 받도록 무작위로 배정됩니다. 표준 산전 관리(n=30/arm)에 추가하여 임신 및 출생 후 처음 3개월 동안. 어떠한 영양 개입도 받지 않는 연령과 일치하는 정상 BMI 임산부의 병렬 코호트가 참조 대조군으로 사용됩니다. 우리는 소장에서 조직 샘플을 수집하기 위해 최소 위험 장치를 테스트할 계획입니다(예: 제안된 제안의 목표 1b에 따라 임산부의 하위 샘플에서 비강 도입 튜브 또는 TNIT). 따라서 내포된 하위 연구는 연구에 등록된 15명의 임산부 그룹에서 EED에 대한 소장 형태를 연구하기 위해 테더 캡슐 내시경(TNIT)을 테스트하기 위해 목표 1B에 따라 수행될 것입니다. 실험 의학 플랫폼(Protocol # PR-22082)에 따라 가임기 여성의 기존 내시경 검사로 검증될 뿐만 아니라 다른 곳에서 수행된 연구에서 임산부에 대한 안전성 데이터를 사용할 수 있습니다. 이 하위 연구의 참가자는 하위 연구 참여에 동의한 사람들 중에서 무작위로 선택됩니다. 또한 미국 세인트루이스 워싱턴대학교에서 치료적 표적 식별 성분(AIM 2A)과 글리칸 치료제 개발 목적(AIM 2B)을 대상으로 전임상 성분을 수행할 예정이다.

조사관은 기능성 소화불량 평가를 위해 식도위십이지장내시경(EGD)을 받을 정상 BMI 방글라데시 여성 코호트를 모집할 계획이며, 우리의 목표는 정상적인 십이지장 점막 조직학을 갖고 십이지장 생검, 십이지장 흡인, 내시경 검사 당시 참가자의 혈장 및 대변 표본. 또한 혈장 및 분변 샘플은 후속 일정에 따라 수집됩니다.

사이트:

참가자는 Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital의 위장병 외 환자 부서(OPD)에 참석하는 여성과 방글라데시 다카의 방글라데시 전문 병원에서 포함 기준을 충족하는 여성으로부터 선별됩니다.

현장 사이트:

참가자들은 바니아바드와 다카 미르푸르 인근 빈민가 지역에서 가구 조사를 통해 선별됩니다(그림 4). 이 지역은 인구 밀도가 높고 Mohakhali의 icddr,b Dhaka 병원에서 7-8km 떨어져 있습니다. 미르푸르는 빈곤층과 중산층 가정이 거주하고 주거 및 위생 조건이 혼잡한 도시 정착지의 전형이며 연구 조사관이 해당 지역에서 지속적인 연구 활동을 하고 있기 때문에 연구 장소로 선택되었습니다. 이 사이트에는 전형적인 무단 거주자 정착지가 있습니다. 가구의 평균 가족 수는 4.5명이며 48%가 여성입니다. 가구의 약 20%는 월 수입이 미화 62달러에 불과하고 어머니의 30%는 학교에 다니지 않았으며 3%만이 중등 교육을 받았습니다. 대다수의 사람들은 일용직 노동자, 의류 노동자, 운송 노동자입니다. 미르푸르는 14.22km2의 면적에 약 50만 명의 인구가 거주하고 있습니다. 다카 지구의 평균 8229/km2 및 방글라데시의 976/km2와 비교하여 38,000명 이상의 사람들이 이 지역의 평방 킬로미터당 살고 있습니다17.

선별, 모집 및 인구 조사 동의, 선별, 피험자(체질량 지수가 낮은 여성) 등록은 다카 시 미르푸르의 바니아바드 지역에서 이루어집니다. 포함-제외 기준을 충족하는 여성은 이 연구 등록에 대해 접근할 것입니다. 훈련된 현장 연구 조교(FRA)가 연구에 대해 자세히 설명하고 참가자 또는 친척의 질문에 답하며 연구에 등록하도록 초대합니다. 그녀가 연구에 자원하는 데 관심이 있는 경우 지정된 직원이 선별 및 동의를 진행할 것입니다.

심사는 위에 나열된 포함 및 제외 기준에 대한 검토로 구성됩니다. 자세한 병력은 임상 검사 후 참가자로부터 얻을 것입니다. 포함 기준을 충족하고 병력 및 임상 검사를 통해 제외되지 않은 성인 참가자는 임상적 판단에 따라 다음과 같은 선별 검사를 받게 됩니다. 잠혈 검사(OBT), 암 마커(예: CEA, CA 15.3, CA 19.9). 비정상적인 실험실 테스트 결과로 진단된 환자는 표준 지침에 따라 연구 의사가 치료할 것입니다. 복잡한 임상 상태에 대해 전문가의 의견이 필요한 환자는 그에 따라 해당 전문의에게 의뢰됩니다.

피험자가 참여할 자격이 있는 경우, 서면 동의서를 문해력 수준에 적합한 방식으로 철저히 검토하는 과정으로 동의 절차가 진행됩니다. 동의서에 서명하기 전에 그녀는 연구에 대해 질문할 기회를 갖게 됩니다. FRA가 참가자가 연구에 대한 적절한 이해를 입증했다고 판단하면 FRA와 참가자가 동의서에 서명합니다. 참가자가 동의서를 읽고/하거나 서명할 수 있을 만큼 글을 읽을 수 없는 경우, 연구와 관련이 없는 증인의 입회 하에 동의 및 지문 서명을 받습니다. 참가자에게는 서명된 동의서 사본이 제공됩니다.

EGD 및 생검 샘플 수집 내시경 검사는 Sheikh Rasel Gastro Liver Institute and Hospital과 방글라데시 전문 병원에서 수행됩니다. 내시경 의사는 BEED 연구에서 어린이와 영양실조 여성에게 EGD를 수행한 동일한 개인입니다. EGD 이전 12개월 동안의 사회 인구학적 데이터, 식이 이력, 항생제 및 양성자 펌프 억제제(PPI) 사용을 포함하여 임상 메타데이터가 수집됩니다[PPI 소비는 방글라데시에서 일반적입니다. 외래 진료소 모집단에 대한 한 대표적인 연구에서 발생률은 72%였으며 처방전 없이 PPI를 받은 개인의 >30%]. 체강 질병을 배제하기 위해 조직 트랜스글루타미나제(tTG) 검사가 사용됩니다.