Äidin EED-tutkimus

Erityistavoitteet:

TAVOITE 1 – Ihmistutkimuksen komponentti Matalan BMI:n ja normaalin BMI:n ohutsuolen (SI) ja ulosteen mikrobiomien vertaileva arviointi sekä SI:n limakalvon, plasman ja ulosteen proteomien ominaisuus ennen toimenpidettä.

Interventio MDCF-2:lla saadakseen käyttöön vaikutuksen EED-mikrobiomiin ja alhaisen BMI:n naisten fysiologiseen tilaan.

Tunnista EED-välittäjät/korvikebiomarkkerit (ulosteet/plasma), joita voidaan käyttää tulevissa kliinisissä tutkimuksissa.

AIM 1A vertailee ei-raskaana olevien, nuorten aliravittujen bangladeshilaisten naisten (BMI < 18,5 kg/m2) SI- ja ulosteen mikrobiotaa sekä plasman, pohjukaissuolen ja ulosteen proteomeja/metaboomeja. joilla on histopatologisia todisteita SI-enteropatiasta verrattuna niihin, joilla on normaali painoindeksi (20-24,9 kg/m2) eikä histopatologisia todisteita enteropatiasta, joille on tehty rutiini endoskopia dyspepsian varalta.

TAVOITE 1B Tutkijat suorittavat interventiotutkimuksen, joka alkaa ensimmäisen raskauskolmanneksen lopusta, jossa matalan painoindeksin (<18,5 kg/m2) raskaana olevat naiset (ikä 18-30 vuotta) jaetaan satunnaisesti saamaan joko MDCF-2:ta. tai RUSF raskauden ajan ja ensimmäisten 3 postnataalisen kuukauden aikana normaalin synnytystä edeltävän hoidon lisäksi (n=30/käsi). Vertailukelpoisena vertailuryhmänä toimii rinnakkainen kohortti iän mukaisia ​​normaalipainoindeksin omaavia raskaana olevia naisia, jotka eivät saa mitään ravitsemustoimenpiteitä.

Tavoite 2 - Prekliininen komponentti Tässä tavoitteessa on kaksi osaa - terapeuttisen kohteen tunnistuskomponentti (AIM 2A) ja glykaanin terapeuttinen kehityskomponentti (AIM 2B).

Testi MDCF-2:sta ja uusista äidin mikrobiomiohjatuista glykaaneista enteropatian/EED:n biomarkkerin parantamiseksi.

Hankkeen tausta mukaan lukien alustavat havainnot:

Lisääntymisikäisten naisten aliravitsemus on yleisempää Etelä-Aasiassa kuin millään muulla alueella. Etelä-Aasiassa äitien aliravitsemuksen esiintyvyys vaihtelee 10 ja 40 prosentin välillä. Etenkin Bangladeshissa naisten aliravitsemus on paljon yleisempää kuin missään muussa kehitysmaassa, ja yli 30 % lisääntymisikäisistä naisista on aliravittuja. Äitien aliravitsemuksen on jatkuvasti kuvattu olevan suuri syy lasten sairastumiseen, kuolleisuuteen ja huonoihin syntymätuloksiin, mukaan lukien alhainen syntymäpaino (LBW), vastasyntyneiden kuolleisuus ja myöhempi lapsuuden aliravitsemus. Äidin aliravitsemus yksin aiheuttaa noin 25-50 % kohdunsisäisestä kasvun rajoituksesta. Tällä tavalla aliravitsemus voidaan siirtää sukupolvelta toiselle. Puolet Bangladeshin slummeissa olevista alle viisivuotiaista lapsista on hidastunut, ja heidän lineaarinen kasvunsa on hidastunut verrattuna kolmannekseen muilla slummialueilla.

Sukupolvien välisen aliravitsemuksen ehkäisy tai hoito on kriittinen lääketieteellinen tarve, joka on vielä ratkaisematta ja joka on edelleen kiireellinen globaali terveyshaaste. Tietoa ohutsuolen (SI) mikrobiotan vaikutuksesta aliravitsemuksen Environmental Enteric Dysfunction (EED) patogeneesiin on niukasti, koska on vaikea saada suolistobiopsianäytteitä aliravituilta henkilöiltä, ​​erityisesti lapsilta. Bangladeshin Environmental Enteric Dysfunction (BEED) -tutkimus, johon osallistui osallistujia, jotka asuvat kaupunkislummissa (Mirpur) Dhakassa, tarjosi tilaisuuden tutkia pohjukaissuolen mikrobiotan roolia EED:n patogeneesissä lapsilla ja suoritti myös esophagogastroduodenoscopyn (EGD) 38 18–45-vuotiasta aliravittua (BMI < 18,5 kg/m2) naista, jotka asuvat samassa resurssiköyhässä ympäristössä Mirpurissa, Dhakassa, jotka eivät reagoineet siihen verrattavissa olevaan muna-/maitoon/mikroravinteisiin perustuvaan ravitsemustoimenpiteeseen. annetaan lapsille. Havaittiin, että Mirpurissa asuvilla hedelmällisessä iässä olevilla aliravituilla naisilla on ohutsuolen enteropatiaa, joka muistuttaa Mirpur-lapsilla, joilla on EED. Tässä ehdotuksessa ensisijaisena tavoitteenamme on testata hypoteesia, jonka mukaan SI-mikrobiota myötävaikuttaa SI-enteropatiaan ja aliravitsemukseen (alhainen BMI) nuorilla hedelmällisessä iässä olevilla bangladeshilaisilla naisilla. Lisäksi on alustavia todisteita siitä, että raskaana olevien naisten suoliston mikrobiotan ominaisuuksien perusteella voidaan ennustaa raskauden lopputulos. Itse äidin suoliston mikrobisto voi vaikuttaa jälkeläisten kehitykseen sekä synnytystä edeltävässä että postnataalisessa elämässä. Koska äidin suoliston mikrobiota vaikuttaa suoraan ja epäsuorasti sikiön ja imeväisten aineenvaihduntaan, voi olla mahdollista optimoida raskauden painonnousua (GWG), raskauden tuloksia ja sitä seuraavaa lasten kasvua ja kehitystä moduloimalla suoliston mikrobiota naisilla raskauden aikana. ja imetys. Tästä syystä ensisijaisena tavoitteenamme on, että EED-äitien suoliston mikrobiotan suora tai epäsuora siirtyminen lapsilleen säilyttää sukupolvien välisen aliravitsemuksen.

Perinteiset ravitsemustoimenpiteet tai edulliset vesi- ja sanitaatiotoimenpiteet voivat olla tehottomia kääntämään EED:hen liittyvää kasvun horjumista lapsilla, mikä oikeuttaa mikrobiotaan/mikrobiomiin kohdistetun ruoan ja muiden toimenpiteiden toteuttamisen. Äskettäin on kehitetty prototyyppejä ravitsemuksellisiin interventioihin, jotka koostuvat paikallisesti saatavilla olevista, edullisista, kulttuurisesti hyväksyttävistä täydentävistä elintarvikkeista, joita yleisesti kulutetaan Bangladeshissa. Mikrobiota-ohjattuja täydennysravintovalmisteita (MDCF) testattiin myöhemmin pre-proof-of-concept (POC) -tutkimuksessa, johon osallistui 12–18 kuukauden ikäisiä bangladeshilaisia ​​lapsia, joilla oli kohtalainen akuutti aliravitsemus (MAM), jotka asuvat samassa slummissa (Mirpur). . Yksi MDCF:istä, MDCF-2, erottui muista formulaatioista sen ylivoimaisen suorituskyvyn perusteella, joka perustui tiettyihin parametreihin, mukaan lukien kasvu. Tätä silmällä pitäen ehdotamme, että sisällytetään interventiokomponentti, joka sisältää MDCF-2:n antamisen raskaana oleville ja ei-raskaana oleville matalan BMI:n naisille. Tässä interventiokomponentissa ensimmäisen raskauskolmanneksen lopusta alkaen alhaisen BMI:n (<18,5 kg/m2) raskaana olevat naiset (18–30-vuotiaat) jaetaan satunnaisesti joko MDCF-2- tai käyttövalmis-lisäosaan. ruokaa (RUSF) raskauden ajan ja ensimmäisten 3 postnataalisen kuukauden aikana normaalin synnytystä edeltävän hoidon lisäksi. Vertailukelpoisena vertailuryhmänä toimii rinnakkainen kohortti iän mukaisia ​​normaalipainoindeksin omaavia raskaana olevia naisia, jotka eivät saa mitään ravitsemustoimenpiteitä.

Testaamme hypoteesia, jonka mukaan ohutsuolen mikrobiota myötävaikuttaa ohutsuolen enteropatiaan ja aliravitsemukseen nuorilla hedelmällisessä iässä olevilla bangladeshilaisilla naisilla. Mukana on interventiokomponentti, joka sisältää MDCF-2:n antamisen raskaana oleville ja ei-raskaana oleville naisille, joiden painoindeksi on alhainen. Tämä perustuu hypoteesiin, että EED-äitien mikrobiotan siirtyminen lapsilleen säilyttää sukupolvien välisen aliravitsemuksen.

Tämän tutkimuksen yleistavoitteet ovat:

1. Määrittele mekanismeja, joilla SI-mikrobiyhteisö, joka on saatu matalan painoindeksin omaavilta Mirpur-naisilla, edistää äidin aliravitsemusta ja tunnistaa korvikebiomarkkereita, joita voidaan soveltaa aliravittuihin raskaana oleviin naisiin
2. Testaa, voiko MDCF-2 parantaa EED:tä näiden sijaispäätepisteiden perusteella matalan BMI:n naisilla (jotka ovat joko raskaana tai ei-raskaana)
3. Kehittää gnotobioottinen hiirimalli äidin EED:stä käyttämällä viljelmäkokoelmia aliravituilta matalan BMI:n omaavilta naisilta sekä normaaleista BMI-naisista ja tunnistaa mikrobien terapeuttiset kohteet heidän SI-mikrobiossaan, ja
4. Suorita MDCF-2:n ja terapeuttisten glykaanien prekliiniset testit gnotobioottisilla hiirillä tunnistaaksesi/kehittääksesi ehdokasglykaanin/synbioottisen terapian tulevia kliinisiä tutkimuksia varten. Nämä prekliiniset mallit toimivat myös alustana muiden BMGF-sponsoroimien aloitteiden ehdokkaiden terapeuttisten lääkkeiden testaamiseen, joissa perusteluihin on hyvä luottamus.

Tavoitteiden saavuttamiseksi tässä ehdotetussa tutkimuksessa käytämme kahta erityistavoitetta, jotka koskevat ihmiskohteita, AIM 1A ja AIM 1B. Tavoitteessa 1A vertaamme ei-raskaana olevien, nuorten aliravittujen bangladeshilaisten naisten (BMI < 18,5 kg/m2) SI- ja ulosteen mikrobiotaa sekä plasman, pohjukaissuolen ja ulosteen proteomeja/metaboomeja. joilla on histopatologisia todisteita SI-enteropatiasta verrattuna niihin, joilla on normaali painoindeksi (20-24,9 kg/m2) eikä histopatologisia todisteita enteropatiasta, joille on tehty rutiini endoskopia dyspepsian varalta. AIM 1B:ssä suoritamme interventiotutkimuksen, joka alkaa ensimmäisen raskauskolmanneksen lopulla, jossa matalan painoindeksin (<18,5 kg/m2) raskaana olevat naiset (ikä 18-30 vuotta) jaetaan satunnaisesti saamaan joko MDCF- 2 tai RUSF raskauden ajan ja ensimmäisten 3 postnataalisen kuukauden aikana normaalin synnytystä edeltävän hoidon lisäksi (n=30/käsi). Vertailukelpoisena vertailuryhmänä toimii rinnakkainen kohortti iän mukaisia ​​normaalipainoindeksin omaavia raskaana olevia naisia, jotka eivät saa mitään ravitsemustoimenpiteitä.

Menetelmät:

AIM 1A:ssa terveille ryhmälle aiomme värvätä kohortin normaalipainoisia bangladeshilaisia ​​naisia, joille tehdään esophagogastroduodenoscopy (EGD) funktionaalisen dyspepsian arvioimiseksi. Tavoitteenamme on tunnistaa 30 normaalia BMI-osapuolta, joilla on normaali pohjukaissuolen limakalvon histologia ja kerätä näiltä osallistujilta pohjukaissuolen biopsiat, pohjukaissuolen aspiraatit sekä plasma- ja ulostenäytteet endoskopian aikana. Jotta voimme ottaa mukaan nämä 30 osallistujaa, joilla on normaali pohjukaissuolen limakalvon histologia, suunnittelemme EGD:n suorittamista 100 terveelle naiselle (BMI 20-24,9). kg/m2) hedelmällisessä iässä, jotka on lähetetty funktionaalisen dyspepsian arviointiin. Osallistujat seulotaan naisista, jotka osallistuvat Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospitalin gastroenterologian OPD:hen ja myös Bangladeshin erikoissairaalasta, Dhakasta, Bangladeshista, jotka täyttävät osallistumiskriteerit. Aliravittu matala BMI (<18,5 kg/m2; 18-30-vuotiaat) hedelmällisessä iässä olevat naiset otetaan mukaan Bauniabadhista ja viereisestä Mirpurin slummialueesta, Dhakasta ja EGD suoritetaan 60 naiselle icddr,b Dhakan sairaalassa, Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospitalissa, Dhakassa tai Bangladesh Specializedissa. Sairaala, Dhaka. Osallistujat seulotaan kotitaloustutkimuksilla Bauniabadhista ja viereisestä slummialueesta Mirpurista Dhakasta. Endoskopisti on sama henkilö, joka teki EGD:n lapsille ja aliravituille naisille BEED-tutkimuksessa. EGD:n jälkeen alhaisen BMI:n naiset satunnaistetaan kahteen ryhmään ja saavat päivittäistä ravintolisää joko MDCF-2:lla tai RUSF:llä 90 päivän ajan, minkä jälkeen 90 päivän seurantajakson jälkeen interventio ja biologiset näytteet on lopetettu. kerätään osallistujilta aikataulun mukaisesti. Terveitä naisia, joilla on normaali painoindeksi ja joille tehtiin EGD, seurataan samalla tavalla 180 päivän ajan ilman ravitsemustoimenpiteitä. AIM 1B:n osalta ensimmäisen raskauskolmanneksen lopusta alkaen, jolloin alhaisen BMI:n (<18,5 kg/m2) raskaana olevat naiset (ikä 18–30 vuotta) määrätään satunnaisesti saamaan joko MDCF-2:ta tai RUSF:ää vuoden ajaksi. raskauden aikana ja ensimmäisten 3 postnataalisen kuukauden aikana normaalin synnytystä edeltävän hoidon lisäksi (n=30/käsi). Vertailukelpoisena vertailuryhmänä toimii rinnakkainen kohortti iän mukaisia ​​normaalipainoindeksin omaavia raskaana olevia naisia, jotka eivät saa mitään ravitsemustoimenpiteitä. Suunnittelemme testaamaan minimaalisen riskin laitetta kudosnäytteiden keräämiseksi ohutsuolesta (esim. transnasaalinen sisäänvientiputki tai TNIT) ehdotuksemme tavoitteen 1b mukaisessa raskaana olevien naisten osanäytteessä. Siksi tavoitteen 1B mukaisesti tehdään sisäkkäinen alatutkimus, jossa testataan kiinnitettyä kapseliendoskopiaa (TNIT) EED:n ohutsuolen morfologian tutkimiseksi tutkimukseen otetun 15 raskaana olevan naisen ryhmässä olettaen, että tähän mennessä tämä tekniikka validoidaan tavanomaisella endoskopialla lisääntymisiässä olevilla naisilla Experimental Medicine Platformin (protokolla nro PR-22082) mukaisesti, ja raskaana olevista naisista on saatavilla turvallisuustietoja muualla tehdystä tutkimuksesta. Tämän osatutkimuksen osallistujat valitaan satunnaisesti niiden joukosta, jotka antavat suostumuksensa osatutkimukseen. Lisäksi Washingtonin yliopistossa St. Louisissa suoritetaan prekliininen komponentti, joka on suunnattu terapeuttiseen kohteen tunnistuskomponenttiin (AIM 2A) ja glykaanin terapeuttiseen kehitystavoitteeseen (AIM 2B).

Tutkijat aikovat värvätä kohortin normaalipainoisia bangladeshilaisia ​​naisia, joille tehdään esophagogastroduodenoscopy (EGD) funktionaalisen dyspepsian arvioimiseksi. Tavoitteenamme on tunnistaa 30 normaalia BMI-osallistujaa, joilla on normaali pohjukaissuolen limakalvon histologia ja kerätä pohjukaissuolen biopsiat, pohjukaissuolen aspiraatit sekä plasma- ja ulostenäytteet näiltä osallistujilta endoskopian aikana. Lisäksi plasma- ja ulostenäytteet kerätään seuranta-aikataulun mukaisesti.

Sivustot:

Osallistujat seulotaan naisista, jotka osallistuvat Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospitalin gastroenterologian potilasosastolle (OPD) sekä Bangladeshin erikoissairaalasta, Dhakasta, Bangladeshista, jotka täyttävät osallistumiskriteerit.

Kenttäsivusto:

Osallistujat seulotaan kotitaloustutkimuksilla Bauniabadhista ja viereisestä slummialueesta Mirpurista Dhakasta (kuva 4). Tämä alue on tiheästi asuttu ja sijaitsee 7–8 km:n päässä icddr,b Dhakan sairaalasta Mohakhalissa. Mirpur on valittu tutkimuskohteeksi, koska siellä asuu köyhiä ja keskiluokkaisia ​​perheitä, asuin- ja saniteettiolosuhteet ovat tyypillisiä ruuhkautuneelle taajama-asutukselle ja tutkijoilla on alueella jatkuvaa tutkimustoimintaa. Sivustolla on tyypillinen squatter-asutus; kotitalouksien keskimääräinen perhekoko on 4,5, joista 48 % on naisia. Noin 20 %:lla kotitalouksista kuukausitulot ovat vain 62 dollaria, 30 % äideistä ei ole koskaan käynyt koulua ja vain 3 % sai toisen asteen koulutuksen. Suurin osa ihmisistä on päivätyöläisiä, vaatetyöntekijöitä ja kuljetustyöntekijöitä. Mirpurissa on noin puoli miljoonaa asukasta 14,22 km2:n alueella. Yli 38 000 ihmistä asuu kullakin alueen neliökilometrillä, kun Dhakan alueella keskimäärin 8229/km2 ja Bangladeshissa 976/km217.

Seulonta, rekrytointi ja suostumuksen antaminen Census, seulonta ja koehenkilöiden (alhaisen BMI:n naiset) ilmoittautuminen tehdään Bauniabadhin alueella Mirpurissa Dhakan kaupungissa. Naisia, jotka täyttävät osallistumis- ja poissulkemiskriteerit, otetaan yhteyttä tähän tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä. Koulutettu kenttätutkimusassistentti (FRA) selittää tutkimuksen yksityiskohtaisesti, vastaa kaikkiin osallistujan tai hänen sukulaistensa kysymyksiin ja kutsuu hänet mukaan tutkimukseen. Jos hän on kiinnostunut osallistumaan vapaaehtoisena tutkimukseen, nimetty henkilökunta jatkaa seulontaan ja suostumukseen.

Seulonta koostuu yllä lueteltujen sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien tarkastelusta. Osallistujilta saadaan yksityiskohtainen historia kliinisen tutkimuksen jälkeen. Aikuisille osallistujille, jotka täyttävät osallistumiskriteerit ja joita ei suljeta pois historian ja kliinisen tutkimuksen perusteella, tehdään seuraavat seulontatutkimukset kliinisen arvion perusteella: rintakehän röntgen, virtsa R/E:n varalta, koko vatsan ultraääni, paastoveren glukoosi/HbA1c, uloste piilevä verikoe (OBT), syöpämarkkerit (esim. CEA, CA 15,3, CA 19,9). Potilaita, joilla on diagnosoitu epänormaalit laboratoriotestitulokset, tutkimuslääkäri hoitaa vakioohjeiden mukaisesti. Potilaat, jotka tarvitsevat asiantuntijalausuntoa monimutkaisista kliinisistä tiloista, ohjataan asianomaisen asiantuntijan puoleen.

Jos tutkittava on oikeutettu osallistumaan, prosessi etenee suostumuksen antamiseen, joka koostuu kirjallisen suostumuslomakkeen perusteellisesta tarkastelusta hänen lukutaitotasonsa sopivalla tavalla. Ennen suostumuslomakkeen allekirjoittamista hänellä on mahdollisuus esittää tutkimukseen liittyviä kysymyksiä. Jos FRA toteaa, että osallistujat ovat osoittaneet ymmärtävänsä tutkimuksesta riittävästi, FRA ja osallistuja allekirjoittavat suostumuslomakkeen. Jos osallistuja ei ole riittävän lukutaitoinen lukemaan ja/tai allekirjoittamaan suostumuslomakkeen, suostumus ja peukalonjälki-allekirjoitus hankitaan sellaisen todistajan läsnäollessa, joka ei ole osallisena tutkimukseen. Osallistujalle toimitetaan kopio allekirjoitetusta suostumuslomakkeesta.

EGD- ja biopsianäytteenotto Endoskopia suoritetaan Sheikh Rasel Gastro Liver Institute and Hospitalissa ja Bangladeshin erikoissairaalassa. Endoskopisti on sama henkilö, joka teki EGD:n lapsille ja aliravituille naisille BEED-tutkimuksessa. Kliiniset metatiedot kerätään, mukaan lukien sosio-demografiset tiedot, ravitsemushistoria ja antibioottien ja protonipumpun estäjien (PPI) käyttö 12 kuukauden aikana ennen EGD:tä [huomaa, että PPI-lääkkeiden käyttö on yleistä Bangladeshissa; Eräässä edustavassa poliklinikalla tehdyssä tutkimuksessa ilmaantuvuus oli 72 %, ja yli 30 % henkilöistä sai PPI-lääkkeitä ilman reseptiä]. Kudostransglutaminaasi (tTG) -testiä käytetään keliakian sulkemiseksi pois.