母体 EED 研究

具体的目标：

目标 1 - 人类研究组成部分 比较评估低 BMI 和正常 BMI 小肠 (SI) 和粪便微生物组以及干预前 SI 粘膜、血浆和粪便蛋白质组的特征。

使用 MDCF-2 进行干预以了解对低 BMI 女性的 EED 微生物组和生理状态的影响。

确定可在未来临床研究中部署的 EED（粪便/血浆）的候选介质/替代生物标志物。

AIM 1A 将比较 SI 和粪便微生物群以及血浆、十二指肠和粪便蛋白质组/未怀孕的年轻营养不良孟加拉国女性（BMI <18.5kg/m2）的代谢组 有 SI 肠病组织病理学证据的人与 BMI 正常的人 (20-24.9kg/m2) 并且没有肠病的组织病理学证据，并且接受过消化不良的常规内镜评估。

AIM 1B 研究人员将在妊娠早期结束时进行一项干预研究，其中低 BMI (<18.5 kg/m2) 孕妇（18-30 岁）将被随机分配接受 MDCF-2或 RUSF 在怀孕期间和产后前 3 个月内，除了标准的产前护理 (n=30/arm)。 将不接受任何营养干预的年龄匹配的正常 BMI 孕妇作为参考对照组的平行队列。

AIM 2 - 临床前部分该目标有两个部分 - 治疗目标识别部分 (AIM 2A) 和聚糖治疗开发部分 (AIM 2B)。

测试 MDCF-2 和新的母体微生物组定向聚糖以改善 EED 的肠病/生物标志物。

项目背景，包括初步观察：

育龄妇女营养不良在南亚比在任何其他地区都更为普遍。 在南亚，孕产妇营养不良的发生率在 10% 到 40% 之间。 特别是在孟加拉国，妇女营养不良的发生率远高于任何其他发展中国家，据报道，超过 30% 的育龄妇女营养不良。 孕产妇营养不良一直被认为是导致儿童发病率、死亡率和不良出生结果（包括低出生体重 (LBW)、新生儿死亡率和随后的儿童营养不良）的主要原因。 仅孕产妇营养不良就占宫内生长受限的 25-50%。 通过这种方式，营养不良可以从一代传给另一代。 与非贫民窟地区的三分之一相比，孟加拉国贫民窟中五岁以下儿童中有一半发育迟缓，线性生长迟缓。

代际营养不良的预防或治疗代表了一项尚未解决的关键医疗需求，并且仍然是一项紧迫的全球健康挑战。 关于小肠 (SI) 微生物群对营养不良环境肠功能障碍 (EED) 发病机制的贡献的数据很少，因为很难从营养不良的个体，尤其是儿童中获取肠道活检标本。 孟加拉国环境肠道功能障碍 (BEED) 研究涉及居住在达卡城市贫民窟 (Mirpur) 的参与者，该研究提供了一个机会来检查十二指肠微生物群在儿童 EED 发病机制中的作用，并且还进行了食管胃十二指肠镜检查 (EGD)三十八名 18-45 岁的营养不良 (BMI<18.5 kg/m2) 妇女居住在达卡米尔普尔同样资源匮乏的环境中，她们未能对与此相当的基于鸡蛋/牛奶/微量营养素的营养干预做出反应给孩子们。 据观察，生活在米尔布尔的育龄妇女营养不良表现出类似于米尔布尔患有 EED 儿童的小肠病。 在本提案中，我们的主要目的是检验 SI 微生物群导致孟加拉国年轻育龄妇女 SI 肠病和营养不良（低 BMI）的假设。 此外，有一些初步证据表明，可以通过孕妇肠道菌群的特征来预测妊娠结局。 母体肠道微生物群本身可能影响后代的发育，包括产前和产后生活。 由于母体肠道微生物群直接或间接影响胎儿和婴儿的新陈代谢，因此有可能通过调节妊娠期妇女的肠道微生物群来优化妊娠期体重增加 (GWG)、妊娠结局以及儿童随后的生长发育和哺乳。 因此，我们的主要目标的一个推论是，患有 EED 的母亲的肠道微生物群直接或间接地传播给她们的孩子，从而使代际营养不良长期存在。

传统的营养干预或低成本的水和卫生干预可能无法有效逆转儿童与 EED 相关的生长迟缓，因此需要针对微生物群/微生物组的食物和其他干预措施。 最近开发了营养干预的原型，这些原型由孟加拉国普遍消费的当地可用、负担得起、文化上可接受的补充食品组成。 随后，针对微生物群的补充食品 (MDCF) 配方在概念验证前 (POC) 研究中进行了测试，该研究涉及生活在同一贫民窟 (Mirpur) 的 12-18 个月大的孟加拉国患有中度急性营养不良 (MAM) 的儿童. 其中一种 MDCF，MDCF-2，基于其基于某些参数（包括生长）的卓越性能而与其他配方区分开来。 考虑到这一点，我们建议在怀孕和未怀孕的低 BMI 妇女中加入涉及 MDCF-2 管理的干预措施。 在此干预组成部分中，从早孕期末开始，低 BMI (<18.5 kg/m2) 孕妇（18-30 岁）将被随机分配接受 MDCF-2 或即用型补充剂除了标准的产前护理外，在怀孕期间和产后头 3 个月期间的食物 (RUSF)。 将不接受任何营养干预的年龄匹配的正常 BMI 孕妇作为参考对照组的平行队列。

我们将检验小肠微生物群导致孟加拉国年轻育龄妇女小肠肠病和营养不良的假设。 将包括一项干预措施，涉及在怀孕和未怀孕的低 BMI 妇女中使用 MDCF-2。 这将基于这样一个假设，即患有 EED 的母亲的微生物群会传递给她们的孩子，从而使代际营养不良长期存在。

当前研究的总体目标是：

1. 描述从低 BMI Mirpur 妇女获得的 SI 微生物群落导致孕产妇营养不良的机制，并确定可应用于营养不良孕妇的替代生物标志物
2. 根据低 BMI 女性（怀孕或未怀孕）的这些替代终点判断，测试 MDCF-2 是否可以改善 EED
3. 使用营养不良的低 BMI 女性和正常 BMI 女性的培养物，开发母体 EED 的无菌小鼠模型，并确定其 SI 微生物群中的微生物治疗靶点，以及
4. 在无菌小鼠中对 MDCF-2 和候选治疗性聚糖进行临床前测试，以确定/开发候选聚糖/合生素疗法，用于未来的临床研究。 这些临床前模型还将作为一个平台，用于测试由 BMGF 赞助的其他倡议产生的候选疗法，这些倡议对基本原理有很好的信心。

为了实现这些目标，在这项拟议的研究中，我们将使用涉及人类受试者的两个具体目标，AIM 1A 和 AIM 1B。 在 AIM 1A 中，我们将比较 SI 和粪便微生物群以及血浆、十二指肠和粪便蛋白质组/未怀孕的年轻营养不良孟加拉国女性（BMI <18.5kg/m2）的代谢组 有 SI 肠病组织病理学证据的人与 BMI 正常的人 (20-24.9kg/m2) 并且没有肠病的组织病理学证据，并且接受过消化不良的常规内镜评估。 在 AIM 1B 中，我们将进行一项干预研究，从妊娠早期末开始，低 BMI (<18.5 kg/m2) 孕妇（18-30 岁）将被随机分配接受 MDCF- 2 或 RUSF 在怀孕期间和产后前 3 个月内，除了标准产前护理 (n=30/arm)。 将不接受任何营养干预的年龄匹配的正常 BMI 孕妇作为参考对照组的平行队列。

方法：

在 AIM 1A 中，对于健康组，我们计划招募一组 BMI 正常的孟加拉国女性，她们将接受食管胃十二指肠镜检查 (EGD) 以评估功能性消化不良，我们的目标是确定 30 名 BMI 正常的参与者，他们具有正常的十二指肠粘膜组织学和在内窥镜检查时收集这些参与者的十二指肠活检、十二指肠抽吸物以及血浆和粪便标本。 为了招募这 30 名十二指肠粘膜组织学正常的参与者，我们计划对 100 名健康女性（BMI 20-24.9 kg/m2) 已被转诊评估功能性消化不良的育龄儿童。 将从参加 Sheikh Russel 国家胃肝研究所和医院胃肠病学 OPD 的女性以及来自孟加拉国达卡的孟加拉国专科医院的符合纳入标准的女性中筛选参与者。 营养不良的低 BMI（<18.5kg/m2； 18-30 岁）育龄妇女将从 Bauniabadh 和​​邻近的米尔普尔贫民区招募，达卡和 EGD 将在达卡 icddr,b 达卡医院、Sheikh Russel 国家胃肝研究所和医院、达卡或孟加拉国专业医院的 60 名妇女中进行医院，达卡。 参与者将通过来自达卡米尔布尔的 Bauniabadh 和​​邻近贫民窟地区的家庭调查进行筛选。 内窥镜医师是在 BEED 研究中对儿童和营养不良妇女进行 EGD 的同一个人。 EGD 后，低 BMI 女性将被随机分为两组，并在 90 天内每天接受 MDCF-2 或 RUSF 的膳食补充，并在停止干预和生物样本后进一步随访 90 天将根据时间表从参与者那里收集。 接受 EGD 且 BMI 正常的健康女性也将接受类似的随访 180 天，无需任何营养干预。 对于 AIM 1B，从早孕期末开始，低 BMI（<18.5 kg/m2）孕妇（18-30 岁）将被随机分配接受 MDCF-2 或 RUSF，持续时间为除了标准的产前护理（n=30/组）外，他们在怀孕期间和产后前 3 个月内进行了研究。 将不接受任何营养干预的年龄匹配的正常 BMI 孕妇作为参考对照组的平行队列。 我们正计划测试一种风险最低的设备，以从小肠（例如，肠）中收集组织样本。 根据我们提议的目标 1b，在孕妇子样本中使用经鼻引入管或 TNIT）。 因此，将在目标 1B 下进行嵌套子研究，以测试栓系胶囊内窥镜检查 (TNIT)，以研究参加该研究的 15 名孕妇的小肠形态学 EED，其假设是到该技术时将在实验医学平台（协议# PR-22082）下通过常规内窥镜检查对育龄妇女进行验证，并且将从其他地方进行的研究中获得孕妇的安全数据。 该子研究的参与者将从同意参与子研究的参与者中随机选择。 此外，将在圣路易斯华盛顿大学针对治疗目标识别部分（AIM 2A）和聚糖治疗开发目标（AIM 2B）进行临床前部分。

研究人员计划招募一组 BMI 正常的孟加拉国女性，她们将接受食管胃十二指肠镜检查 (EGD) 以评估功能性消化不良，我们的目标是确定 30 名 BMI 正常且十二指肠粘膜组织学正常的参与者，并收集十二指肠活检、十二指肠抽吸物以及内窥镜检查时这些参与者的血浆和粪便标本。 此外，将根据后续时间表收集血浆和粪便样本。

网站：

参与者将从参加 Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital 胃肠病科门诊 (OPD) 以及来自孟加拉国达卡的孟加拉国专科医院的符合纳入标准的女性中筛选。

场地：

参与者将通过来自达卡米尔布尔的 Bauniabadh 和​​邻近贫民区的家庭调查进行筛选（图 4）。 该地区人口稠密，距离位于 Mohakhali 的 icddr,b 达卡医院 7-8 公里。 米尔布尔被选为研究地点，因为它居住着贫困和中产阶级家庭，居住和卫生条件是任何拥挤的城市住区的典型特征，而且研究调查人员正在该地区开展研究活动。 该地点有一个典型的棚户区；家庭的平均家庭人数为 4.5 人，女性占 48%。 大约20%的家庭月收入只有62美元，30%的母亲从未上过学，只有3%的人接受过中学教育。 大多数人是临时工、制衣工人和运输工人。 米尔布尔 (Mirpur) 在 14.22 平方公里的地区拥有约 50 万人口。 该地区每平方公里居住着超过 38, 000 人，而达卡地区的平均值为 8229 人/平方公里，孟加拉国为 976 人/平方公里17。

筛选、招募和同意普查、筛选、受试者（低 BMI 女性）的注册将在达卡市米尔布尔的 Bauniabadh 地区进行。 将联系符合纳入-排除标准的女性参加本研究。 训练有素的实地研究助理 (FRA) 将详细解释研究，回答参与者或其亲属提出的任何问题，并邀请她参加研究。 如果她有兴趣自愿参与这项研究，指定的工作人员将进行筛选和同意。

筛选将包括对上面列出的纳入和排除标准的审查。 临床检查后将从参与者那里获得详细的病史。 符合纳入标准且未通过病史和临床检查排除的成人参与者将根据临床判断进行以下筛查测试：胸部 X 光检查、用于 R/E 的尿液检查、全腹部超声检查、空腹血糖/HbA1c、粪便检查潜血试验 (OBT) 、癌症标志物（即 CEA，CA 15.3，CA 19.9）。 被诊断有任何异常实验室测试结果的患者将由研究医师按照标准指南进行治疗。 就任何复杂的临床情况需要专家意见的患者将被相应地转介给学科专家。

如果受试者有资格参与，该过程将继续进行，包括以适合其识字水平的方式彻底审查书面同意书。 在签署同意书之前，她将有机会询问有关该研究的任何问题。 如果 FRA 确定参与者已证明对研究有足够的理解，则同意书将由 FRA 和参与者签署。 如果参与者的文化程度不足以阅读和/或签署同意书，则将在与研究无关的证人在场的情况下获得同意和指纹签名。 将向参与者提供一份已签署的同意书副本。

EGD 和活检样本采集 内窥镜检查将在 Sheikh Rasel Gastro 肝脏研究所和医院以及孟加拉国专科医院进行。 内窥镜医师是在 BEED 研究中对儿童和营养不良妇女进行 EGD 的同一个人。 将收集临床元数据，包括社会人口统计学数据、饮食史以及 EGD 前 12 个月内抗生素和质子泵抑制剂 (PPI) 的使用情况 [请注意，PPI 的消费在孟加拉国很常见；在门诊人群的一项代表性研究中，发生率为 72%，其中超过 30% 的人在没有处方的情况下获得 PPI]。 组织转谷氨酰胺酶 (tTG) 测试将用于排除乳糜泻。