Maternal EED-undersøgelsen

Specifikke mål:

MÅL 1 - Komponent i menneskelige undersøgelser Sammenlignende vurdering af lavt BMI og normalt BMI tyndtarm (SI) og fækale mikrobiomer plus træk ved SI slimhinde-, plasma- og fækale proteomer før intervention.

Intervention med MDCF-2 for at få adgang til effekt på EED-mikrobiom og fysiologisk tilstand hos kvinder med lavt BMI.

Identificer kandidatmediatorer/surrogatbiomarkør for EED (fækal/plasma), som kan anvendes i fremtidige kliniske undersøgelser.

MÅL 1A vil sammenligne SI og fækal mikrobiota og plasma, duodenale og fækale proteomer/metabolomer fra ikke-gravide, unge underernærede bangladeshiske kvinder (BMI <18,5 kg/m2) som har histopatologiske tegn på SI enteropati versus dem med normale BMI'er (20-24,9 kg/m2) og ingen histopatologiske tegn på enteropati, som har gennemgået rutinemæssig endoskopisk evaluering for dyspepsi.

MÅL 1B Investigatorerne vil udføre et interventionsstudie, begyndende i slutningen af ​​første trimester, hvor gravide kvinder med lavt BMI (<18,5 kg/m2) (i alderen 18-30 år) vil blive tilfældigt tildelt til at modtage enten MDCF-2 eller RUSF for varigheden af ​​deres graviditet og i løbet af de første 3 måneder efter fødslen, ud over standard prænatal pleje (n=30/arm). En parallel kohorte af aldersmatchede gravide med normal BMI, som ikke vil modtage nogen ernæringsintervention, vil fungere som referencekontrolgruppe.

MÅL 2 - Præklinisk komponent Dette formål har to dele - en komponent til terapeutisk målidentifikation (MÅL 2A) og en komponent til terapeutisk udvikling af glycan (MÅL 2B).

Test af MDCF-2 og nye maternelle mikrobiom-rettede glycaner for at lindre enteropati/biomarkør af EED.

Baggrund for projektet inklusive foreløbige observationer:

Underernæring blandt kvinder i den fødedygtige alder er mere almindelig i Sydasien end i nogen anden region. I Sydasien varierer forekomsten af ​​mødres underernæring mellem 10 og 40 %. Især i Bangladesh er forekomsten af ​​underernæring blandt kvinder meget højere end i noget andet udviklingsland, med mere end 30 % af kvinder i den fødedygtige alder rapporteret at være underernærede. Mødres underernæring er vedvarende blevet beskrevet som en væsentlig bidragyder til børnesygelighed, dødelighed og dårlige fødselsresultater, herunder lav fødselsvægt (LBW), neonatal dødelighed og efterfølgende underernæring i barndommen. Maternel underernæring alene tegner sig for omkring 25-50% af intrauterin vækstbegrænsning. På den måde kan underernæring overføres fra en generation til en anden. Halvdelen af ​​børn under fem år i slumkvarterer i Bangladesh har hæmmet lineær vækst sammenlignet med en tredjedel i ikke-slumområder.

Forebyggelse eller behandling af intergenerationel underernæring repræsenterer et kritisk medicinsk behov, som endnu mangler at blive behandlet og er fortsat en presserende global sundhedsudfordring. Der er mangel på data om bidraget fra tyndtarmsmikrobiota (SI) til patogenesen af ​​Environmental Enteric Dysfunction (EED) af underernæring, da det er vanskeligt at opnå tarmbiopsiprøver fra underernærede individer, især børn. Bangladesh Environmental Enteric Dysfunction (BEED) undersøgelsen, der involverede deltagere, der bor i en urban slum (Mirpur) i Dhaka, gav mulighed for at undersøge den rolle, duodenale mikrobiota spiller i patogenesen af ​​EED hos børn og udførte også esophagogastroduodenoscopy (EGD) på otteogtredive 18-45-årige underernærede (BMI <18,5 kg/m2) kvinder, der bor i samme ressourcefattige omgivelser i Mirpur, Dhaka, som ikke reagerede på en æg/mælk/mikronæringsstofbaseret ernæringsintervention, der kunne sammenlignes med den givet til børn. Det blev observeret, at underernærede kvinder i den fødedygtige alder, der bor i Mirpur, udviser tyndtarm enteropati, der ligner den, der findes hos Mirpur-børn med EED. I dette forslag er vores primære mål at teste hypotesen om, at SI mikrobiota bidrager til SI enteropati og fejlernæring (lavt BMI) hos unge bangladeshiske kvinder i den fødedygtige alder. Desuden er der nogle indledende beviser for, at graviditetsresultater kan forudsiges af funktionerne i tarmmikrobiotaen hos gravide kvinder. Den moderlige tarmmikrobiota i sig selv kan påvirke udviklingen af ​​afkommet, både i det prænatale og postnatale liv. Da moderens tarmmikrobiota direkte og indirekte påvirker fosterets og spædbørns metabolisme, kan det være muligt at optimere svangerskabsforøgelse (GWG), graviditetsresultater og efterfølgende vækst og udvikling af børn gennem modulering af tarmmikrobiota hos kvinder under graviditeten og amning. Derfor er en konsekvens af vores primære mål, at direkte eller indirekte overførsel af tarmmikrobiotaen fra mødre med EED til deres børn opretholder intergenerationel underernæring.

Konventionelle ernæringsinterventioner eller billige vand- og sanitetsinterventioner kan være ineffektive til at vende EED-relateret vækstvakling hos børn, hvilket berettiger mikrobiota/mikrobiom-målrettet mad og andre indgreb. Prototyper til ernæringsinterventioner, der er sammensat af lokalt tilgængelige, overkommelige, kulturelt acceptable komplementære fødevarer, der almindeligvis indtages i Bangladesh, er for nylig blevet udviklet. Mikrobiota-dirigeret komplementær mad (MDCF)-formuleringer blev efterfølgende testet i et præ-proof-of-concept (POC)-studie, der involverede 12-18 måneder gamle bangladeshiske børn med moderat akut underernæring (MAM), der bor i samme slumkvarter (Mirpur) . En af MDCF'erne, MDCF-2, blev skilt fra de andre formuleringer baseret på dens overlegne ydeevne baseret på visse parametre, herunder vækst. Med dette i tankerne foreslår vi at inkludere en interventionskomponent, der involverer administration af MDCF-2 hos gravide og ikke-gravide kvinder med lavt BMI. I denne interventionskomponent, begyndende ved slutningen af ​​første trimester, vil lavt BMI (<18,5 kg/m2) gravide kvinder (i alderen 18-30 år) blive tilfældigt tildelt til at modtage enten MDCF-2 eller Ready-use-suppleren. mad (RUSF) i hele graviditeten og i løbet af de første 3 måneder efter fødslen, foruden standard svangrepleje. En parallel kohorte af aldersmatchede gravide med normal BMI, som ikke vil modtage nogen ernæringsintervention, vil fungere som referencekontrolgruppe.

Vi vil teste hypotesen om, at tyndtarmsmikrobiota bidrager til tyndtarm enteropati og fejlernæring hos unge bangladeshiske kvinder i den fødedygtige alder. En interventionskomponent vil blive inkluderet, der involverer administration af MDCF-2 til gravide og ikke-gravide kvinder med lavt BMI. Dette vil være baseret på hypotesen om, at overførsel af mikrobiota fra mødre med EED til deres børn fastholder intergenerationel underernæring.

De overordnede mål for den aktuelle undersøgelse vil være at:

1. Afgræns mekanismer, hvorved det mikrobielle SI-samfund opnået fra Mirpur-kvinder med lavt BMI bidrager til mødres underernæring, og identificer surrogatbiomarkører, der kan anvendes på underernærede gravide kvinder
2. Test, om MDCF-2 kan lindre EED som vurderet ud fra disse surrogat-endepunkter hos kvinder med lavt BMI (som enten er gravide eller ikke-gravide)
3. Udvikle en gnotobiotisk musemodel af maternel EED ved hjælp af kultursamlinger fra underernærede lav-BMI såvel som normale BMI-kvinder, og identificer mikrobielle terapeutiske mål i deres SI-mikrobiota, og
4. Udfør prækliniske tests af MDCF-2 og kandidat-terapeutiske glycaner i gnotobiotiske mus for at identificere/udvikle kandidat-glycan/synbiotiske terapeutika til fremtidige kliniske undersøgelser. Disse prækliniske modeller vil også tjene som en platform for afprøvning af kandidatbehandlinger, der udspringer af andre BMGF-sponsorerede initiativer, hvor der er god tillid til rationale.

For at nå målene vil vi i denne foreslåede undersøgelse bruge to specifikke mål, der involverer de menneskelige forsøgspersoner, AIM 1A og AIM 1B. I MÅL 1A vil vi sammenligne SI og fækal mikrobiota og plasma, duodenale og fækale proteomer/metabolomer fra ikke-gravide, unge underernærede bangladeshiske kvinder (BMI <18,5 kg/m2) som har histopatologiske tegn på SI enteropati versus dem med normale BMI'er (20-24,9 kg/m2) og ingen histopatologiske tegn på enteropati, som har gennemgået rutinemæssig endoskopisk evaluering for dyspepsi. I AIM 1B vil vi udføre et interventionsstudie, begyndende i slutningen af ​​første trimester, hvor gravide kvinder med lavt BMI (<18,5 kg/m2) (i alderen 18-30 år) vil blive tilfældigt tildelt til at modtage enten MDCF- 2 eller RUSF for varigheden af ​​deres graviditet og i løbet af de første 3 måneder efter fødslen, ud over standard prænatal pleje (n=30/arm). En parallel kohorte af aldersmatchede gravide med normal BMI, som ikke vil modtage nogen ernæringsintervention, vil fungere som referencekontrolgruppe.

Metoder:

I MÅL 1A, for den raske gruppe, planlægger vi at rekruttere en kohorte af normal-BMI bangladeshiske kvinder, som vil gennemgå esophagogastroduodenoscopy (EGD) til evaluering af funktionel dyspepsi, og vores mål er at identificere 30 normale BMI-deltagere, som har normal duodenal mucosal histologi og indsamle duodenale biopsier, duodenale aspirater samt plasma- og fæcesprøver fra disse deltagere på tidspunktet for endoskopi. For at tilmelde disse 30 deltagere med normal duodenal mucosal histologi, planlægger vi at udføre EGD på 100 raske kvinder (BMI 20-24,9 kg/m2) i den fødedygtige alder, som er blevet henvist til vurdering af funktionel dyspepsi. Deltagerne vil blive screenet fra kvinder, der går på Gastroenterology OPD fra Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital og også fra Bangladesh Specialized Hospital, Dhaka, Bangladesh, som opfylder inklusionskriterierne. Underernæret lavt BMI (<18,5 kg/m2; 18-30 år) vil kvinder i den fødedygtige alder blive tilmeldt fra Bauniabadh, og det tilstødende slumområde i Mirpur, Dhaka og EGD vil blive udført blandt 60 kvinder på icddr,b Dhaka Hospital, Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital, Dhaka eller på Bangladesh Specialized Hospital, Dhaka. Deltagerne vil blive screenet gennem husstandsundersøgelser fra Bauniabadh og det tilstødende slumområde fra Mirpur, Dhaka. Endoskopisten er den samme person, som udførte EGD på børnene såvel som underernærede kvinder i BEED-undersøgelsen. Efter EGD vil kvinder med lavt BMI blive randomiseret i to grupper og modtage dagligt kosttilskud med enten MDCF-2 eller RUSF i en periode på 90 dage, med yderligere 90 dages opfølgning efter ophør af interventionen og biologiske prøver vil blive afhentet hos deltagerne i henhold til tidsplanen. Raske kvinder med normal BMI, som har gennemgået EGD, vil også blive fulgt på samme måde i 180 dage uden nogen ernæringsmæssig indgriben. For AIM 1B, begyndende ved slutningen af ​​første trimester, hvor gravide kvinder med lavt BMI (<18,5 kg/m2) (i alderen 18-30 år) vil blive tilfældigt tildelt til at modtage enten MDCF-2 eller RUSF i varigheden af deres graviditet og i løbet af de første 3 måneder efter fødslen, foruden standard prænatal pleje (n=30/arm). En parallel kohorte af aldersmatchede gravide med normal BMI, som ikke vil modtage nogen ernæringsintervention, vil fungere som referencekontrolgruppe. Vi planlægger at teste en minimal-risiko enhed til at indsamle vævsprøver fra tyndtarmen (f.eks. transnasal introduktionsrør eller TNIT) i en delprøve af gravide kvinder under vores mål 1b i vores foreslåede forslag. Derfor vil der blive lavet en indlejret delundersøgelse under mål 1B for at teste tethered capsule endoscopy (TNIT) for at studere tyndtarmsmorfologi for EED i en gruppe på 15 gravide kvinder, der er tilmeldt undersøgelsen baseret på den antagelse, at denne teknologi på det tidspunkt ville blive valideret med konventionel endoskopi hos kvinder i den reproduktive alder under den eksperimentelle medicinplatform (protokol nr. PR-22082), ligesom sikkerhedsdata vil være tilgængelige for gravide kvinder fra undersøgelsen udført andetsteds. Deltagerne i denne delundersøgelse vil blive udvalgt tilfældigt blandt dem, der vil give deres samtykke til at deltage i delundersøgelsen. Derudover vil der blive udført en præklinisk komponent rettet mod en terapeutisk målidentifikationskomponent (AIM 2A) og et glycan terapeutisk udviklingsmål (AIM 2B) ved Washington University i St. Louis.

Efterforskerne planlægger at rekruttere en kohorte af normal-BMI bangladeshiske kvinder, som vil gennemgå esophagogastroduodenoscopy (EGD) til evaluering af funktionel dyspepsi, og vores mål er at identificere 30 normale BMI-deltagere, som har normal duodenal slimhindehistologi og indsamle duodenale biopsier, duodenale aspirater, plus plasma- og fæcesprøver fra disse deltagere på tidspunktet for endoskopi. Desuden vil plasma- og fæcesprøver blive indsamlet i henhold til opfølgningsplanen.

Websteder:

Deltagerne vil blive screenet fra kvinder, der går på gastroenterologisk udepatientafdeling (OPD) på Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital og også fra Bangladesh Specialized Hospital, Dhaka, Bangladesh, som opfylder inklusionskriterierne.

Feltsted:

Deltagerne vil blive screenet gennem husstandsundersøgelser fra Bauniabadh og det tilstødende slumområde fra Mirpur, Dhaka (fig. 4). Dette område er tæt befolket og ligger 7-8 km fra icddr,b Dhaka Hospital i Mohakhali. Mirpur er valgt som undersøgelsessted, fordi det er beboet af fattige og middelklassefamilier, bolig- og sanitære forhold er typiske for enhver overbelastet bybebyggelse, og undersøgelsens efterforskere har igangværende forskningsaktiviteter i området. Pladsen har en typisk squatter bebyggelse; den gennemsnitlige familiestørrelse af husholdninger er 4,5, med 48% kvinder. Omkring 20 % af husstandene har en månedlig indkomst på kun 62 USD, 30 % af mødrene har aldrig gået i skole, og kun 3 % har fået en ungdomsuddannelse. Størstedelen af ​​befolkningen er daglejere, beklædningsarbejdere og transportarbejdere. Mirpur har en befolkning på omkring en halv million i et område på 14,22 km2. Mere end 38.000 mennesker bor på hver kvadratkilometer af området sammenlignet med gennemsnittet på 8229/km2 i Dhaka-distriktet og 976/km2 i Bangladesh17.

Screening, rekruttering og samtykke Census, screening, tilmelding af forsøgspersoner (lav-BMI kvinder) vil blive udført i Bauniabadh-området i Mirpur i Dhaka by. Kvinder, der opfylder inklusions-eksklusionskriterierne, vil blive kontaktet angående optagelse i denne undersøgelse. En uddannet Field Research Assistant (FRA) vil forklare undersøgelsen i detaljer, besvare eventuelle spørgsmål fra deltageren eller hendes pårørende og invitere hende til tilmelding til undersøgelsen. Hvis hun er interesseret i at være frivillig i undersøgelsen, vil det udpegede personale gå videre til screening og samtykke.

Screeningen vil bestå af en gennemgang af inklusions- og eksklusionskriterierne ovenfor. En detaljeret historie vil blive indhentet fra deltagerne efter klinisk undersøgelse. Voksne deltagere, der opfylder inklusionskriterierne og ikke er udelukket gennem anamnese og klinisk undersøgelse, vil gennemgå følgende screeningstest baseret på klinisk vurdering: Røntgen af ​​thorax, urin for R/E, ultralyd af hele abdomen, fastende blodsukker/HbA1c, afføring for okkult blodprøve (OBT), kræftmarkører (dvs. CEA, CA 15,3, CA 19,9). Patienter diagnosticeret med unormale laboratorietestresultater vil blive behandlet af undersøgelseslægen i henhold til standardretningslinjer. Patienter, der har behov for ekspertudtalelse vedrørende enhver kompliceret klinisk tilstand, vil blive henvist til en fagspecialist i overensstemmelse hermed.

Hvis forsøgspersonen er berettiget til at deltage, vil processen fortsætte til samtykke, bestående af en grundig gennemgang af den skriftlige samtykkeformular på en måde, der passer til deres læsefærdighedsniveau. Inden hun underskriver samtykkeerklæringen, vil hun have mulighed for at stille spørgsmål om undersøgelsen. Hvis FRA fastslår, at deltagerne har demonstreret tilstrækkelig forståelse af undersøgelsen, underskrives samtykkeerklæringen af ​​FRA og deltageren. Hvis deltageren ikke er tilstrækkelig læsekyndig til at læse og/eller underskrive samtykkeerklæringen, vil samtykke og en underskrift med tommelfingeraftryk blive indhentet i nærværelse af et vidne, som ikke er tilknyttet undersøgelsen. Deltageren vil få udleveret en kopi af den underskrevne samtykkeerklæring.

EGD og biopsiprøveindsamling Endoskopi vil blive udført på Sheikh Rasel Gastro Liver Institute og Hospital og Bangladesh Specialized Hospital. Endoskopisten er den samme person, som udførte EGD på børnene såvel som underernærede kvinder i BEED-undersøgelsen. Kliniske metadata vil blive indsamlet, herunder socio-demografiske data, kosthistorie og brug af antibiotika og protonpumpehæmmere (PPI) i løbet af 12 måneder før EGD [bemærk, at forbrug af PPI'er er almindeligt i Bangladesh; i en repræsentativ undersøgelse af en ambulant klinikpopulation var forekomsten 72 %, hvor >30 % af individerne fik PPI uden recept]. En vævstransglutaminase (tTG) test vil blive brugt til at udelukke cøliaki.