De Maternal EED-studie

Specifieke doelen:

AIM 1 - Human studies component Vergelijkende beoordeling van lage BMI & normale BMI dunne darm (SI) en fecale microbiomen plus kenmerken van SI mucosale, plasma en fecale proteomen voorafgaand aan interventie.

Interventie met MDCF-2 om toegang te krijgen tot het effect op het EED-microbioom en de fysiologische toestand van vrouwen met een lage BMI.

Identificeer kandidaat-mediatoren/surrogaatbiomarkers van EED (fecaal/plasma) die kunnen worden ingezet in toekomstige klinische studies.

AIM 1A vergelijkt de SI en fecale microbiota en de plasma-, duodenale en fecale proteomen/metabolomen van niet-zwangere, jonge ondervoede Bengaalse vrouwen (BMI <18,5 kg/m2) die histopathologisch bewijs hebben van SI-enteropathie versus mensen met een normale BMI (20-24,9 kg/m2) en geen histopathologisch bewijs van enteropathie die routinematige endoscopische evaluatie voor dyspepsie hebben ondergaan.

DOEL 1B De onderzoekers voeren een interventiestudie uit, beginnend aan het einde van het eerste trimester, waarin zwangere vrouwen met een lage BMI (<18,5 kg/m2) (leeftijd 18-30 jaar) willekeurig worden toegewezen aan MDCF-2 of RUSF voor de duur van hun zwangerschap en tijdens de eerste 3 postnatale maanden, naast standaard prenatale zorg (n=30/arm). Een parallel cohort van zwangere vrouwen met een normale BMI van dezelfde leeftijd die geen enkele voedingsinterventie zullen krijgen, zal dienen als referentiecontrolegroep.

DOEL 2 - Preklinische component Deze doelstelling bestaat uit twee delen: een therapeutische doelidentificatiecomponent (AIM 2A) en een glycan therapeutische ontwikkelingscomponent (AIM 2B).

Test van MDCF-2 en nieuwe maternale microbioom-gestuurde glycanen om enteropathie/Biomarker van EED te verbeteren.

Achtergrond van het project inclusief voorlopige opmerkingen:

Ondervoeding bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd komt vaker voor in Zuid-Azië dan in enige andere regio. In Zuid-Azië varieert de prevalentie van ondervoeding bij moeders tussen de 10 en 40%. Met name in Bangladesh is de prevalentie van ondervoeding onder vrouwen veel hoger dan in enig ander ontwikkelingsland, waar meer dan 30% van de vrouwen in de vruchtbare leeftijd ondervoed is. Er is herhaaldelijk beschreven dat ondervoeding bij de moeder een belangrijke oorzaak is van kindermorbiditeit, sterfte en slechte geboorte-uitkomsten, waaronder een laag geboortegewicht (LBW), neonatale sterfte en daaropvolgende ondervoeding bij kinderen. Ondervoeding van de moeder alleen al is verantwoordelijk voor ongeveer 25-50% van de intra-uteriene groeivertraging. Op die manier kan ondervoeding worden overgedragen van de ene generatie op de andere. De helft van de kinderen onder de vijf jaar in de sloppenwijken van Bangladesh heeft een groeiachterstand in vergelijking met een derde in niet-sloppenwijken.

De preventie of behandeling van intergenerationele ondervoeding vertegenwoordigt een kritieke medische behoefte die nog moet worden aangepakt en blijft een dringende wereldwijde gezondheidsuitdaging. Er is een gebrek aan gegevens over de bijdrage van de microbiota van de dunne darm (SI) aan de pathogenese van Environmental Enteric Dysfunction (EED) van ondervoeding, aangezien het moeilijk is om darmbiopsiespecimens te verkrijgen van ondervoede personen, vooral kinderen. De Bangladesh Environmental Enteric Dysfunction (BEED)-studie, waarbij deelnemers betrokken waren die in een stedelijke sloppenwijk (Mirpur) in Dhaka wonen, bood de gelegenheid om de rol van de duodenale microbiota in de pathogenese van EED bij kinderen te onderzoeken en voerde ook esophagogastroduodenoscopy (EGD) uit op achtendertig 18-45-jarige ondervoede (BMI <18,5 kg/m2) vrouwen die in dezelfde arme omgeving van Mirpur, Dhaka woonden en niet reageerden op een op eieren/melk/micronutriënten gebaseerde voedingsinterventie vergelijkbaar met die gegeven aan kinderen. Er werd waargenomen dat ondervoede vrouwen in de vruchtbare leeftijd die in Mirpur wonen dunne darmenteropathie vertonen die lijkt op die bij Mirpur-kinderen met EED. In dit voorstel is ons primaire doel om de hypothese te testen dat de SI-microbiota bijdraagt ​​aan SI-enteropathie en ondervoeding (lage BMI) bij jonge Bengaalse vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Bovendien is er enig eerste bewijs dat zwangerschapsuitkomsten kunnen worden voorspeld door de kenmerken van de darmmicrobiota van zwangere vrouwen. De maternale darmmicrobiota zelf kan de ontwikkeling van het nageslacht beïnvloeden, zowel in het prenatale als postnatale leven. Aangezien de darmmicrobiota van de moeder direct en indirect het metabolisme van de foetus en baby's beïnvloedt, is het wellicht mogelijk om gewichtstoename tijdens de zwangerschap (GWG), zwangerschapsuitkomsten en de daaropvolgende groei en ontwikkeling van kinderen te optimaliseren door modulatie van de darmmicrobiota bij vrouwen tijdens de zwangerschap. en borstvoeding. Daarom is een uitvloeisel van ons primaire doel dat directe of indirecte overdracht van de darmmicrobiota van moeders met EED op hun kinderen intergenerationele ondervoeding in stand houdt.

Conventionele voedingsinterventies of goedkope interventies op het gebied van water en sanitaire voorzieningen zijn mogelijk niet effectief bij het omkeren van EED-gerelateerde groeistoornissen bij kinderen, waardoor op microbiota/microbioom gericht voedsel en andere interventies gerechtvaardigd zijn. Er zijn onlangs prototypes ontwikkeld voor voedingsinterventies die zijn samengesteld uit lokaal beschikbare, betaalbare, cultureel aanvaardbare aanvullende voedingsmiddelen die gewoonlijk in Bangladesh worden geconsumeerd. Microbiota-gerichte aanvullende voeding (MDCF) formuleringen werden vervolgens getest in een pre-proof-of-concept (POC) studie met 12-18 maanden oude Bengaalse kinderen met matige acute ondervoeding (MAM) die in dezelfde sloppenwijk (Mirpur) woonden. . Een van de MDCF's, MDCF-2, onderscheidde zich van de andere formuleringen op basis van zijn superieure prestaties op basis van bepaalde parameters, waaronder groei. Met dit in gedachten stellen we voor om een ​​interventiecomponent op te nemen waarbij MDCF-2 wordt toegediend aan zwangere en niet-zwangere vrouwen met een lage BMI. In dit interventieonderdeel zullen vanaf het einde van het eerste trimester zwangere vrouwen met een lage BMI (<18,5 kg/m2) (leeftijd 18-30 jaar) willekeurig worden toegewezen aan ofwel de MDCF-2 ofwel de kant-en-klare aanvullende behandeling. voedsel (RUSF) voor de duur van hun zwangerschap en tijdens de eerste 3 postnatale maanden, naast de standaard prenatale zorg. Een parallel cohort van zwangere vrouwen met een normale BMI van dezelfde leeftijd die geen enkele voedingsinterventie zullen krijgen, zal dienen als referentiecontrolegroep.

We zullen de hypothese testen dat de microbiota van de dunne darm bijdraagt ​​aan enteropathie en ondervoeding van de dunne darm bij jonge Bengaalse vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Er zal een interventiecomponent worden opgenomen waarbij MDCF-2 wordt toegediend aan zwangere en niet-zwangere vrouwen met een lage BMI. Dit zal gebaseerd zijn op de hypothese dat de overdracht van de microbiota van moeders met EED op hun kinderen intergenerationele ondervoeding in stand houdt.

De overkoepelende doelen voor de huidige studie zijn:

1. Beschrijf mechanismen waarmee de SI-microbiële gemeenschap verkregen uit Mirpur-vrouwen met een lage BMI bijdraagt ​​aan maternale ondervoeding en identificeer surrogaat-biomarkers die kunnen worden toegepast op ondervoede zwangere vrouwen
2. Test of MDCF-2 EED kan verbeteren, zoals beoordeeld aan de hand van deze surrogaateindpunten bij vrouwen met een lage BMI (die zwanger of niet-zwanger zijn)
3. Ontwikkel een gnotobiotisch muismodel van maternale EED met behulp van kweekcollecties van ondervoede vrouwen met een lage BMI en normale BMI-vrouwen, en identificeer microbiële therapeutische doelen in hun SI-microbiota, en
4. Voer preklinische tests uit van MDCF-2 en kandidaat-therapeutische glycanen in gnotobiotische muizen om kandidaat-glycaan/synbiotische therapieën te identificeren/ontwikkelen voor toekomstige klinische studies. Deze preklinische modellen zullen ook dienen als een platform voor het testen van kandidaat-therapieën die voortkomen uit andere door BMGF gesponsorde initiatieven waar er veel vertrouwen is in de grondgedachte.

Om de doelen te bereiken, zullen we in dit voorgestelde onderzoek twee specifieke doelen gebruiken waarbij de menselijke proefpersonen betrokken zijn, AIM 1A en AIM 1B. In AIM 1A vergelijken we de SI en fecale microbiota en de plasma, duodenale en fecale proteomen/metabolomen van niet-zwangere, jonge ondervoede Bengaalse vrouwen (BMI<18.5kg/m2) die histopathologisch bewijs hebben van SI-enteropathie versus mensen met een normale BMI (20-24,9 kg/m2) en geen histopathologisch bewijs van enteropathie die routinematige endoscopische evaluatie voor dyspepsie hebben ondergaan. In AIM 1B zullen we een interventiestudie uitvoeren, beginnend aan het einde van het eerste trimester, waarin zwangere vrouwen met een lage BMI (<18,5 kg/m2) (leeftijd 18-30 jaar) willekeurig worden toegewezen aan MDCF- 2 of RUSF voor de duur van hun zwangerschap en gedurende de eerste 3 postnatale maanden, naast standaard prenatale zorg (n=30/arm). Een parallel cohort van zwangere vrouwen met een normale BMI van dezelfde leeftijd die geen enkele voedingsinterventie zullen krijgen, zal dienen als referentiecontrolegroep.

methoden:

In AIM 1A, voor de gezonde groep, zijn we van plan om een ​​cohort van Bengaalse vrouwen met een normale BMI te rekruteren die een esophagogastroduodenoscopie (EGD) zullen ondergaan voor evaluatie van functionele dyspepsie. verzamel duodenale biopsieën, duodenale aspiraten, plus plasma- en fecale monsters van deze deelnemers op het moment van endoscopie. Om deze 30 deelnemers met normale duodenale mucosale histologie in te schrijven, zijn we van plan om EGD uit te voeren op 100 gezonde vrouwen (BMI 20-24.9 kg/m2) in de vruchtbare leeftijd die zijn doorverwezen voor evaluatie van functionele dyspepsie. Deelnemers zullen worden gescreend van vrouwen die Gastroenterology OPD bijwonen van het Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital en ook van het Bangladesh Specialized Hospital, Dhaka, Bangladesh, die voldoen aan de inclusiecriteria. Ondervoed lage BMI (<18,5 kg/m2; 18-30 jaar) vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen worden ingeschreven vanuit Bauniabadh en aangrenzende sloppenwijken van Mirpur, Dhaka en EGD zullen worden uitgevoerd onder 60 vrouwen in het icddr,b Dhaka Hospital, Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital, Dhaka of in Bangladesh Specialized Ziekenhuis, Dhaka. Deelnemers worden gescreend door middel van enquêtes onder huishoudens uit de Bauniabadh en de aangrenzende sloppenwijk van Mirpur, Dhaka. De endoscopist is dezelfde persoon die EGD uitvoerde bij zowel de kinderen als de ondervoede vrouwen in de BEED-studie. Na EGD worden de vrouwen met een lage BMI gerandomiseerd in twee groepen en krijgen ze dagelijkse voedingssupplementen met MDCF-2 of RUSF gedurende een periode van 90 dagen, met nog eens 90 dagen follow-up na stopzetting van de interventie en biologische monsters worden volgens het rooster bij de deelnemers opgehaald. Gezonde vrouwen met een normale BMI die EGD ondergingen, zullen ook gedurende 180 dagen op dezelfde manier worden gevolgd, zonder enige voedingsinterventie. Voor AIM 1B, beginnend aan het einde van het eerste trimester, waarin zwangere vrouwen met een lage BMI (<18,5 kg/m2) (leeftijd 18-30 jaar) willekeurig worden toegewezen aan MDCF-2 of RUSF voor de duur van hun zwangerschap en tijdens de eerste 3 postnatale maanden, naast de standaard prenatale zorg (n=30/arm). Een parallel cohort van zwangere vrouwen met een normale BMI van dezelfde leeftijd die geen enkele voedingsinterventie zullen krijgen, zal dienen als referentiecontrolegroep. We zijn van plan een apparaat met minimaal risico te testen om weefselmonsters uit de dunne darm te verzamelen (bijv. trans-nasale introductiebuis of TNIT) in een deelsteekproef van zwangere vrouwen onder doel 1b van ons voorgestelde voorstel. Daarom zal onder doel 1B een geneste substudie worden uitgevoerd om tethered capsule endoscopie (TNIT) te testen om de morfologie van de dunne darm voor EED te bestuderen in een groep van 15 zwangere vrouwen die deelnamen aan de studie op basis van de veronderstelling dat tegen de tijd dat deze technologie zou worden gevalideerd met conventionele endoscopie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd onder het Experimental Medicine Platform (Protocol # PR-22082) en er zullen veiligheidsgegevens beschikbaar zijn over zwangere vrouwen uit het elders uitgevoerde onderzoek. De deelnemers aan dit deelonderzoek zullen willekeurig worden geselecteerd uit degenen die hun toestemming zullen geven om deel te nemen aan het deelonderzoek. Daarnaast zal een preklinische component worden uitgevoerd gericht op een therapeutische doelidentificatiecomponent (AIM 2A) en een glycan therapeutische ontwikkelingsdoelstelling (AIM 2B) aan de Washington University in St. Louis.

De onderzoekers zijn van plan een cohort van Bengaalse vrouwen met een normale BMI te rekruteren die een esophagogastroduodenoscopie (EGD) zullen ondergaan voor evaluatie van functionele dyspepsie. plasma- en fecale monsters van deze deelnemers op het moment van endoscopie. Bovendien zullen plasma- en fecesmonsters worden afgenomen volgens het opvolgingsschema.

Sites:

Deelnemers zullen worden gescreend van vrouwen die de gastro-enterologie-polikliniek (OPD) van het Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital bijwonen en ook van het Bangladesh Specialized Hospital, Dhaka, Bangladesh, die voldoen aan de inclusiecriteria.

Veldsite:

Deelnemers worden gescreend door middel van enquêtes onder huishoudens uit de Bauniabadh en de aangrenzende sloppenwijk van Mirpur, Dhaka (fig. 4). Dit gebied is dichtbevolkt en ligt op 7-8 km van het icddr,b Dhaka-ziekenhuis in Mohakhali. Mirpur is gekozen als de onderzoekslocatie omdat het wordt bewoond door arme gezinnen en gezinnen uit de middenklasse, woon- en sanitaire omstandigheden typerend zijn voor elke overvolle stedelijke nederzetting, en de onderzoekers van het onderzoek lopende onderzoeksactiviteiten in het gebied hebben. De site heeft een typische krakersnederzetting; de gemiddelde gezinsgrootte van huishoudens is 4,5, met 48% vrouwen. Ongeveer 20% van de huishoudens heeft een maandelijks inkomen van slechts US $ 62, 30% van de moeders is nooit naar school geweest en slechts 3% heeft middelbaar onderwijs gevolgd. De meerderheid van de mensen zijn dagloners, kledingarbeiders en transportarbeiders. Mirpur heeft een bevolking van ongeveer een half miljoen in een gebied van 14,22 km2. Meer dan 38.000 mensen wonen in elke vierkante kilometer van het gebied, vergeleken met het gemiddelde van 8229/km2 in het district Dhaka en 976/km2 in Bangladesh17.

Screening, werving en toestemming Census, screening, inschrijving van proefpersonen (vrouwen met een lage BMI) zal worden gedaan in het Bauniabadh-gebied van Mirpur in de stad Dhaka. Vrouwen die voldoen aan de insluitings- en uitsluitingscriteria zullen worden benaderd over deelname aan dit onderzoek. Een getrainde veldonderzoeksassistent (FRA) zal het onderzoek in detail uitleggen, eventuele vragen van de deelnemer of haar familieleden beantwoorden en haar uitnodigen voor deelname aan het onderzoek. Als ze geïnteresseerd is om als vrijwilliger aan de studie deel te nemen, zal het aangewezen personeel overgaan tot screening en toestemming.

De screening zal bestaan ​​uit een beoordeling van de hierboven vermelde in- en uitsluitingscriteria. Een gedetailleerde geschiedenis zal worden verkregen van de deelnemers na klinisch onderzoek. Volwassen deelnemers die voldoen aan de inclusiecriteria en niet zijn uitgesloten door anamnese en klinisch onderzoek, ondergaan de volgende screeningstests op basis van klinisch oordeel: X-thorax, urine voor R/E, echografie van de gehele buik, nuchtere bloedglucose/HbA1c, ontlasting voor occulte bloedtest (OBT), kankermarkers (bijv. CEA, CA 15.3, CA 19.9). Patiënten bij wie abnormale laboratoriumtestresultaten worden vastgesteld, zullen door de onderzoeksarts worden behandeld volgens de standaardrichtlijnen. Patiënten die deskundig advies nodig hebben over een gecompliceerde klinische aandoening, zullen dienovereenkomstig worden doorverwezen naar een vakspecialist.

Als de proefpersoon in aanmerking komt om deel te nemen, gaat het proces over tot toestemming, bestaande uit een grondige beoordeling van het schriftelijke toestemmingsformulier op een manier die geschikt is voor hun geletterdheidsniveau. Voordat zij het toestemmingsformulier ondertekent, krijgt zij de gelegenheid om eventuele vragen over het onderzoek te stellen. Als de FRA vaststelt dat deelnemers hebben aangetoond dat ze het onderzoek voldoende begrijpen, wordt het toestemmingsformulier ondertekend door de FRA en de deelnemer. Als de deelnemer niet voldoende geletterd is om het toestemmingsformulier te lezen en/of te ondertekenen, zal toestemming en een handtekening met duimafdruk worden verkregen in aanwezigheid van een getuige die niet betrokken is bij het onderzoek. De deelnemer krijgt een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier.

Verzameling van EGD- en biopsiemonsters Endoscopie zal worden uitgevoerd in het Sheikh Rasel Gastro Liver Institute and Hospital en het Bangladesh Specialized Hospital. De endoscopist is dezelfde persoon die EGD uitvoerde bij zowel de kinderen als de ondervoede vrouwen in de BEED-studie. Klinische metadata zullen worden verzameld, waaronder socio-demografische gegevens, voedingsgeschiedenis en gebruik van antibiotica en protonpompremmers (PPI) gedurende 12 maanden voorafgaand aan EGD [merk op dat de consumptie van PPI's gebruikelijk is in Bangladesh; in een representatieve studie van een polikliniekpopulatie was de incidentie 72%, waarbij >30% van de personen PPI's zonder recept kreeg]. Een weefseltransglutaminase (tTG) -test zal worden gebruikt om coeliakie uit te sluiten.