Maternal EED-studien

Spesifikke mål:

FORMÅL 1 - Komponent av menneskelige studier Sammenlignende vurdering av lav BMI og normal BMI tynntarm (SI) og fekale mikrobiomer pluss funksjon av SI slimhinne-, plasma- og fekale proteomer før intervensjon.

Intervensjon med MDCF-2 for å få tilgang til effekt på EED-mikrobiom og fysiologisk tilstand hos kvinner med lav BMI.

Identifiser kandidatmediatorer/surrogatbiomarkør for EED (fekal/plasma) som kan brukes i fremtidige kliniske studier.

AIM 1A vil sammenligne SI og fekal mikrobiota og plasma, duodenale og fekale proteomer/metabolomer til ikke-gravide, unge underernærte bangladeshiske kvinner (BMI <18,5 kg/m2) som har histopatologiske bevis på SI enteropati versus de med normal BMI (20-24,9 kg/m2) og ingen histopatologiske bevis på enteropati som har gjennomgått rutinemessig endoskopisk evaluering for dyspepsi.

MÅL 1B Undersøkerne vil utføre en intervensjonsstudie, som begynner ved slutten av første trimester, der gravide kvinner med lav BMI (<18,5 kg/m2) (i alderen 18-30 år) vil bli tilfeldig tildelt enten MDCF-2 eller RUSF for varigheten av svangerskapet og i løpet av de første 3 månedene etter fødselen, i tillegg til standard svangerskapsomsorg (n=30/arm). En parallell kohort av gravide kvinner med normal BMI som samsvarer med alder og som ikke vil motta noen ernæringsintervensjon, vil fungere som referansekontrollgruppe.

MÅL 2 - Preklinisk komponent Dette målet har to deler - en komponent for terapeutisk målidentifikasjon (MÅL 2A) og en komponent for terapeutisk utvikling av glykan (AIM 2B).

Test av MDCF-2 og nye glykaner rettet mot mors mikrobiom for å lindre enteropati/biomarkør for EED.

Bakgrunn for prosjektet inkludert foreløpige observasjoner:

Underernæring blant kvinner i reproduktiv alder er mer vanlig i Sør-Asia enn i noen annen region. I Sør-Asia varierer prevalensen av mors underernæring mellom 10 og 40 %. Spesielt i Bangladesh er forekomsten av underernæring blant kvinner mye høyere enn i noe annet utviklingsland, med mer enn 30 % av kvinnene i reproduktiv alder rapportert å være underernærte. Mødres underernæring har vedvarende blitt beskrevet å være en viktig bidragsyter til barnesykelighet, dødelighet og dårlige fødselsresultater, inkludert lav fødselsvekt (LBW), neonatal dødelighet og påfølgende underernæring i barndommen. Mors underernæring alene står for omtrent 25-50 % av intrauterin vekstbegrensning. På en slik måte kan underernæring overføres fra en generasjon til en annen. Halvparten av barna under fem år i slummen i Bangladesh har forsinket lineær vekst sammenlignet med en tredjedel i ikke-slummen.

Forebygging eller behandling av underernæring på tvers av generasjoner representerer et kritisk medisinsk behov som ennå ikke er adressert og er fortsatt en presserende global helseutfordring. Det er mangel på data om bidraget av tynntarm (SI) mikrobiota til patogenesen av Environmental Enteric Dysfunction (EED) av underernæring, da det er vanskelig å få tarmbiopsiprøver fra underernærte individer, spesielt barn. Bangladesh Environmental Enteric Dysfunction (BEED)-studien, som involverte deltakere som bor i en urban slum (Mirpur) i Dhaka, ga en mulighet til å undersøke rollen til tolvfingertarmens mikrobiota i patogenesen av EED hos barn og utførte også esophagogastroduodenoscopy (EGD) på trettiåtte 18-45 år gamle underernærte (BMI <18,5 kg/m2) kvinner bosatt i samme ressurssvake omgivelser i Mirpur, Dhaka som ikke klarte å svare på en egg/melk/mikronæringsbasert ernæringsintervensjon som kan sammenlignes med det gitt til barn. Det ble observert at underernærte kvinner i fertil alder som bor i Mirpur, viser tynntarm-enteropati som ligner den man finner hos Mirpur-barn med EED. I dette forslaget er vårt primære mål å teste hypotesen om at SI-mikrobiotaen bidrar til SI-enteropati og underernæring (lav BMI) hos unge bangladeshiske kvinner i fertil alder. Videre er det noen innledende bevis på at graviditetsutfall kan forutsies av funksjonene i tarmmikrobiotaen til gravide kvinner. Den maternale tarmmikrobiotaen i seg selv kan påvirke utviklingen av avkommet, både i prenatalt og postnatalt liv. Ettersom mors tarmmikrobiota, direkte og indirekte, påvirker metabolismen til fosteret og spedbarn, kan det være mulig å optimalisere svangerskapsvektøkning (GWG), graviditetsutfall og påfølgende vekst og utvikling av barn gjennom modulering av tarmmikrobiota hos kvinner under graviditet og amming. Derfor er en konsekvens av vårt primære mål at direkte eller indirekte overføring av tarmmikrobiotaen til mødre med EED til barna deres opprettholder generasjonsunderernæring.

Konvensjonelle ernæringsintervensjoner eller rimelige vann- og sanitærintervensjoner kan være ineffektive for å reversere EED-relatert vekstvakling hos barn, noe som garanterer mikrobiota/mikrobiom-målrettet mat og andre intervensjoner. Prototyper for ernæringsintervensjoner som er sammensatt av lokalt tilgjengelige, rimelige, kulturelt akseptable komplementære matvarer som vanligvis konsumeres i Bangladesh, har nylig blitt utviklet. Mikrobiota-rettet komplementær mat (MDCF) formuleringer ble deretter testet i en pre-proof-of-concept (POC) studie som involverte 12-18 måneder gamle bangladeshiske barn med moderat akutt underernæring (MAM) som bodde i samme slum (Mirpur) . En av MDCF-ene, MDCF-2, ble skilt fra de andre formuleringene basert på dens overlegne ytelse basert på visse parametere inkludert vekst. Med dette i tankene, foreslår vi å inkludere en intervensjonskomponent som involverer administrering av MDCF-2 hos gravide og ikke-gravide kvinner med lav BMI. I denne intervensjonskomponenten, fra slutten av første trimester, vil gravide kvinner med lav BMI (<18,5 kg/m2) (i alderen 18-30 år) bli tilfeldig tildelt enten MDCF-2 eller Ready-use-supplement. mat (RUSF) i løpet av svangerskapet og i løpet av de første 3 månedene etter fødselen, i tillegg til standard svangerskapsomsorg. En parallell kohort av gravide kvinner med normal BMI som samsvarer med alder og som ikke vil motta noen ernæringsintervensjon, vil fungere som referansekontrollgruppe.

Vi vil teste hypotesen om at tynntarmsmikrobiota bidrar til tynntarm enteropati og underernæring hos unge bangladeshiske kvinner i fertil alder. En intervensjonskomponent vil inkluderes som involverer administrering av MDCF-2 hos gravide og ikke-gravide kvinner med lav BMI. Dette vil være basert på hypotesen om at overføring av mikrobiotaen til mødre med EED til barna deres opprettholder generasjonsunderernæring.

De overordnede målene for den nåværende studien vil være å:

1. Avgrens mekanismer som det mikrobielle SI-samfunnet oppnådd fra Mirpur-kvinner med lav BMI bidrar til mors underernæring og identifiser surrogatbiomarkører som kan brukes på underernærte gravide kvinner
2. Test om MDCF-2 kan forbedre EED som bedømt av disse surrogatendepunktene hos kvinner med lav BMI (som enten er gravide eller ikke-gravide)
3. Utvikle en gnotobiotisk musemodell av mors EED ved å bruke kultursamlinger fra underernærte lav-BMI-kvinner så vel som normale BMI-kvinner, og identifisere mikrobielle terapeutiske mål i deres SI-mikrobiota, og
4. Utfør prekliniske tester av MDCF-2 og terapeutiske kandidatglykaner i gnotobiotiske mus for å identifisere/utvikle kandidatglykaner/synbiotiske terapier for fremtidige kliniske studier. Disse prekliniske modellene vil også tjene som en plattform for utprøving av terapeutiske kandidater som oppstår fra andre BMGF-sponsede initiativ der det er god tillit til begrunnelsen.

For å nå målene vil vi i denne foreslåtte studien bruke to spesifikke mål som involverer menneskene, AIM 1A og AIM 1B. I MÅL 1A vil vi sammenligne SI og fekal mikrobiota og plasma, duodenale og fekale proteomer/metabolomer til ikke-gravide, unge underernærte bangladeshiske kvinner (BMI <18,5 kg/m2) som har histopatologiske bevis på SI enteropati versus de med normal BMI (20-24,9 kg/m2) og ingen histopatologiske bevis på enteropati som har gjennomgått rutinemessig endoskopisk evaluering for dyspepsi. I AIM 1B vil vi utføre en intervensjonsstudie, som starter ved slutten av første trimester, der gravide kvinner med lav BMI (<18,5 kg/m2) (i alderen 18-30 år) vil bli tilfeldig tildelt enten MDCF- 2 eller RUSF for varigheten av svangerskapet og i løpet av de første 3 postnatale månedene, i tillegg til standard svangerskapsomsorg (n=30/arm). En parallell kohort av gravide kvinner med normal BMI som samsvarer med alder og som ikke vil motta noen ernæringsintervensjon, vil fungere som referansekontrollgruppe.

Metoder:

I AIM 1A, for den friske gruppen, planlegger vi å rekruttere en kohort med normal-BMI bangladeshiske kvinner som skal gjennomgå esophagogastroduodenoscopy (EGD) for evaluering av funksjonell dyspepsi, og vårt mål er å identifisere 30 normale BMI-deltakere som har normal duodenal mukosal histologi og samle duodenale biopsier, duodenalspirater, pluss plasma- og fekale prøver fra disse deltakerne på tidspunktet for endoskopi. For å registrere disse 30 deltakerne med normal duodenalslimhinnehistologi, planlegger vi å utføre EGD på 100 friske kvinner (BMI 20-24,9 kg/m2) i fertil alder som er henvist til utredning av funksjonell dyspepsi. Deltakerne vil bli screenet fra kvinner som går på Gastroenterology OPD ved Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital og også fra Bangladesh Specialized Hospital, Dhaka, Bangladesh, som oppfyller inklusjonskriteriene. Underernært lav-BMI (<18,5 kg/m2; 18-30 år) kvinner i fertil alder vil bli registrert fra Bauniabadh og tilstøtende slumområde i Mirpur, Dhaka og EGD vil bli utført blant 60 kvinner ved icddr,b Dhaka Hospital, Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital, Dhaka eller ved Bangladesh Specialized Sykehus, Dhaka. Deltakerne vil bli screenet gjennom husholdningsundersøkelser fra Bauniabadh og tilstøtende slumområde fra Mirpur, Dhaka. Endoskopisten er den samme personen som utførte EGD på barna så vel som underernærte kvinner i BEED-studien. Etter EGD vil kvinnene med lav BMI randomiseres i to grupper og motta daglig kosttilskudd med enten MDCF-2 eller RUSF i en periode på 90 dager, med ytterligere 90 dagers oppfølging etter avsluttet intervensjon og biologiske prøver vil bli hentet fra deltakerne i henhold til timeplanen. Friske kvinner med normal BMI som gjennomgikk EGD vil også følges tilsvarende i 180 dager, uten noen ernæringsmessig intervensjon. For AIM 1B, som begynner ved slutten av første trimester, der gravide kvinner med lav BMI (<18,5 kg/m2) (i alderen 18-30 år) vil bli tilfeldig tildelt enten MDCF-2 eller RUSF i løpet av varigheten av deres graviditet og i løpet av de første 3 månedene etter fødselen, i tillegg til standard svangerskapsomsorg (n=30/arm). En parallell kohort av gravide kvinner med normal BMI som samsvarer med alder og som ikke vil motta noen ernæringsintervensjon, vil fungere som referansekontrollgruppe. Vi planlegger å teste en minimal-risiko enhet for å samle vevsprøver fra tynntarmen (f.eks. transnasal introduksjonsrør eller TNIT) i en delprøve av gravide kvinner under vårt mål 1b i vårt foreslåtte forslag. Derfor vil en nestet delstudie bli gjort under mål 1B for å teste tethered capsule endoscopy (TNIT) for å studere tynntarmmorfologi for EED i en gruppe på 15 gravide kvinner som er registrert i studien, basert på antakelsen om at denne teknologien på det tidspunktet vil bli validert med konvensjonell endoskopi hos kvinner i reproduktiv alder under den eksperimentelle medisinplattformen (Protocol # PR-22082), samt sikkerhetsdata vil være tilgjengelige for gravide kvinner fra studien utført andre steder. Deltakerne i denne delstudien vil bli valgt tilfeldig blant de som skal gi sitt samtykke til å delta i delstudien. I tillegg vil det bli utført en preklinisk komponent rettet mot en terapeutisk målidentifikasjonskomponent (AIM 2A) og et glykan terapeutisk utviklingsmål (AIM 2B) ved Washington University i St. Louis.

Etterforskerne planlegger å rekruttere en kohort av bangladeshiske kvinner med normal BMI som skal gjennomgå esophagogastroduodenoscopy (EGD) for evaluering av funksjonell dyspepsi, og målet vårt er å identifisere 30 normale BMI-deltakere som har normal duodenal mukosal histologi og samle duodenale biopsier, duodenalspirater, pluss plasma- og fekale prøver fra disse deltakerne på tidspunktet for endoskopi. Dessuten vil plasma- og fekale prøver bli samlet inn i henhold til oppfølgingsplanen.

Nettsteder:

Deltakerne vil bli screenet fra kvinner som går på gastroenterologisk utepasientavdeling (OPD) ved Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital og også fra Bangladesh Specialized Hospital, Dhaka, Bangladesh, som oppfyller inklusjonskriteriene.

Feltside:

Deltakerne vil bli screenet gjennom husholdningsundersøkelser fra Bauniabadh og tilstøtende slumområde fra Mirpur, Dhaka (fig.4). Dette området er tett befolket og ligger 7-8 km fra icddr,b Dhaka sykehus i Mohakhali. Mirpur er valgt som studiested fordi det er bebodd av fattige familier og middelklassefamilier, bolig- og sanitærforhold er typiske for enhver tett bybygd, og studieforskerne har pågående forskningsaktiviteter i området. Lokaliteten har en typisk husokkuperbosetning; den gjennomsnittlige familiestørrelsen på husholdninger er 4,5, med 48% kvinner. Omtrent 20 % av husholdningene har en månedlig inntekt på bare 62 USD, 30 % av mødrene gikk aldri på skolen, og bare 3 % fikk videregående skole. Flertallet av folket er dagarbeidere, klesarbeidere og transportarbeidere. Mirpur har en befolkning på rundt en halv million i et område på 14,22 km2. Mer enn 38 000 mennesker bor på hver kvadratkilometer av området sammenlignet med gjennomsnittet på 8229/km2 i Dhaka-distriktet og 976/km2 i Bangladesh17.

Screening, rekruttering og samtykke Census, screening, påmelding av fag (kvinner med lav BMI) vil bli gjort i Bauniabadh-området i Mirpur i Dhaka by. Kvinner som oppfyller inklusjons-ekskluderingskriteriene vil bli kontaktet angående opptak til denne studien. En utdannet Field Research Assistant (FRA) vil forklare studien i detalj, svare på spørsmål fra deltakeren eller hennes slektninger og invitere henne til å melde seg på studien. Hvis hun er interessert i å være frivillig i studien, vil det utpekte personalet gå videre til screening og samtykke.

Screeningen vil bestå av en gjennomgang av inkluderings- og eksklusjonskriteriene som er oppført ovenfor. En detaljert historie vil bli innhentet fra deltakerne etter klinisk undersøkelse. Voksne deltakere som oppfyller inklusjonskriteriene og ikke er ekskludert gjennom anamnese og klinisk undersøkelse vil gjennomgå følgende screeningtester basert på klinisk vurdering: Røntgen thorax, urin for R/E, ultralyd av hel abdomen, fastende blodsukker/HbA1c, avføring for okkult blodprøve (OBT), kreftmarkører (dvs. CEA, CA 15,3, CA 19,9). Pasienter diagnostisert med unormale laboratorietestresultater vil bli behandlet av studielegen i henhold til standard retningslinjer. Pasienter som trenger ekspertuttalelse angående en komplisert klinisk tilstand vil bli henvist til en fagspesialist i henhold til dette.

Hvis forsøkspersonen er kvalifisert til å delta, vil prosessen gå videre til samtykke, bestående av en grundig gjennomgang av det skriftlige samtykkeskjemaet på en måte som passer for deres leseferdighetsnivå. Før hun signerer samtykkeskjemaet, vil hun ha mulighet til å stille spørsmål om studien. Hvis FRA fastslår at deltakerne har vist tilstrekkelig forståelse av studien, vil samtykkeskjemaet bli signert av FRA og deltakeren. Hvis deltakeren ikke er tilstrekkelig kunnskapsrik til å lese og/eller signere samtykkeerklæringen, vil samtykke og en signatur med tommelfingeravtrykk innhentes i nærvær av et vitne som ikke er tilknyttet studien. Deltakeren vil få en kopi av det signerte samtykkeskjemaet.

EGD og biopsiprøvesamling Endoskopi vil bli utført ved Sheikh Rasel Gastro Liver Institute and Hospital og Bangladesh Specialized Hospital. Endoskopisten er den samme personen som utførte EGD på barna så vel som underernærte kvinner i BEED-studien. Kliniske metadata vil bli samlet inn, inkludert sosiodemografiske data, kostholdshistorie og bruk av antibiotika og protonpumpehemmere (PPI) i løpet av 12 måneder før EGD [merk at forbruk av PPI er vanlig i Bangladesh; i en representativ studie av en poliklinikkpopulasjon var forekomsten 72 %, med >30 % av individene som fikk PPI uten resept]. En vevstransglutaminase (tTG) test vil bli brukt for å utelukke cøliaki.