Maternal EED-studien

Specifika mål:

SYFTE 1 - Mänskliga studier komponent Jämförande bedömning av lågt BMI och normalt BMI tunntarm (SI) och fekala mikrobiomer plus kännetecken för SI mukosala, plasma och fekala proteomer före intervention.

Intervention med MDCF-2 för att få effekt på EED-mikrobiom och fysiologiskt tillstånd hos kvinnor med låg BMI.

Identifiera kandidatförmedlare/surrogatbiomarkörer för EED (fekal/plasma) som kan användas i framtida kliniska studier.

AIM 1A kommer att jämföra SI och fekal mikrobiota och plasma, duodenala och fekala proteomer/metabolomer hos icke-gravida, unga undernärda bangladeshiska kvinnor (BMI <18,5 kg/m2) som har histopatologiska bevis på SI enteropati jämfört med de med normala BMI (20-24,9 kg/m2) och inga histopatologiska bevis på enteropati som har genomgått rutinmässig endoskopisk utvärdering för dyspepsi.

MÅL 1B Utredarna kommer att utföra en interventionsstudie, som börjar i slutet av första trimestern, där gravida kvinnor med lågt BMI (<18,5 kg/m2) (i åldern 18-30 år) kommer att slumpmässigt tilldelas antingen MDCF-2 eller RUSF under hela graviditeten och under de första 3 månaderna efter födseln, utöver standard mödravård (n=30/arm). En parallell kohort av åldersmatchade gravida kvinnor med normal BMI som inte kommer att få någon näringsintervention kommer att fungera som referenskontrollgrupp.

AIM 2 - Preklinisk komponent Detta mål har två delar - en terapeutisk målidentifieringskomponent (AIM 2A) och en terapeutisk utvecklingskomponent för glykan (AIM 2B).

Test av MDCF-2 och nya glykaner riktade till moderns mikrobiom för att lindra enteropati/biomarkör av EED.

Projektets bakgrund inklusive preliminära observationer:

Undernäring bland kvinnor i reproduktiv ålder är vanligare i Sydasien än i någon annan region. I Sydasien varierar förekomsten av moderns undernäring mellan 10 och 40 %. Särskilt i Bangladesh är förekomsten av undernäring bland kvinnor mycket högre än i något annat utvecklingsland, med mer än 30 % av kvinnorna i reproduktiv ålder som rapporteras vara undernärda. Maternell undernäring har ständigt beskrivits vara en stor bidragande orsak till barnsjuklighet, dödlighet och dåliga födelseresultat, inklusive låg födelsevikt (LBW), neonatal dödlighet och efterföljande undernäring i barndomen. Enbart moderns undernäring står för cirka 25-50% av intrauterin tillväxtbegränsning. På så sätt kan undernäring överföras från en generation till en annan. Hälften av barnen under fem år i slummen i Bangladesh har försvagad linjär tillväxt jämfört med en tredjedel i områden utanför slumområdena.

Förebyggande eller behandling av undernäring mellan generationerna representerar ett kritiskt medicinskt behov som ännu inte har åtgärdats och är fortfarande en akut global hälsoutmaning. Det finns en brist på data om bidraget från tunntarmsmikrobiota (SI) till patogenesen av Environmental Enteric Dysfunction (EED) av undernäring, eftersom det är svårt att erhålla tarmbiopsiprov från undernärda individer, särskilt barn. Bangladesh Environmental Enteric Dysfunction (BEED)-studien, som involverade deltagare som bor i en urban slum (Mirpur) i Dhaka, gav en möjlighet att undersöka rollen av duodenal mikrobiota i patogenesen av EED hos barn och utförde även esophagogastroduodenoscopy (EGD) på trettioåtta 18-45-åriga undernärda (BMI <18,5 kg/m2) kvinnor som bor i samma resursfattiga miljö i Mirpur, Dhaka som inte svarade på en ägg/mjölk/mikronäringsämne-baserad näringsintervention jämförbar med den ges till barn. Det observerades att undernärda kvinnor i fertil ålder som bor i Mirpur uppvisar enteropati i tunntarmen som liknar den som finns hos Mirpur-barn med EED. I detta förslag är vårt primära syfte att testa hypotesen att SI-mikrobiotan bidrar till SI enteropati och undernäring (lågt BMI) hos unga bangladeshiska kvinnor i fertil ålder. Dessutom finns det några initiala bevis för att graviditetsresultat kan förutsägas av egenskaperna i tarmmikrobiotan hos gravida kvinnor. Moderns tarmmikrobiota i sig kan påverka utvecklingen av avkomman, både i prenatalt och postnatalt liv. Eftersom moderns tarmmikrobiota, direkt och indirekt, påverkar metabolismen hos fostret och spädbarn, kan det vara möjligt att optimera graviditetens viktökning (GWG), graviditetsresultat och efterföljande tillväxt och utveckling av barn genom modulering av tarmmikrobiota hos kvinnor under graviditeten och amning. Därför är en följd av vårt primära mål att direkt eller indirekt överföring av tarmmikrobiotan hos mödrar med EED till sina barn vidmakthåller undernäring mellan generationerna.

Konventionella näringsinsatser eller lågkostnadsåtgärder för vatten och sanitet kan vara ineffektiva för att vända EED-relaterad tillväxt vacklar hos barn, vilket motiverar mikrobiota/mikrobiom riktad mat och andra interventioner. Prototyper för näringsinsatser som är sammansatta av lokalt tillgängliga, prisvärda, kulturellt acceptabla kompletterande livsmedel som vanligtvis konsumeras i Bangladesh har nyligen utvecklats. Mikrobiota-riktade komplementära livsmedel (MDCF)-formuleringar testades därefter i en pre-proof-of-concept-studie (POC) som involverade 12-18 månader gamla bangladeshiska barn med måttlig akut undernäring (MAM) som bor i samma slum (Mirpur) . En av MDCF:erna, MDCF-2, skiljdes från de andra formuleringarna baserat på dess överlägsna prestanda baserat på vissa parametrar inklusive tillväxt. Med detta i åtanke föreslår vi att inkludera en interventionskomponent som involverar administrering av MDCF-2 hos gravida och icke-gravida kvinnor med låg BMI. I denna interventionskomponent, med början i slutet av första trimestern, kommer gravida kvinnor med lågt BMI (<18,5 kg/m2) (i åldern 18-30 år) att slumpmässigt tilldelas antingen MDCF-2 eller Ready-use-tillägget. mat (RUSF) under graviditeten och under de första 3 månaderna efter födseln, utöver vanlig mödravård. En parallell kohort av åldersmatchade gravida kvinnor med normal BMI som inte kommer att få någon näringsintervention kommer att fungera som referenskontrollgrupp.

Vi kommer att testa hypotesen att mikrobiota i tunntarmen bidrar till enteropati i tunntarmen och undernäring hos unga bangladeshiska kvinnor i fertil ålder. En interventionskomponent kommer att inkluderas som involverar administrering av MDCF-2 till gravida och icke-gravida kvinnor med låg BMI. Detta kommer att baseras på hypotesen att överföring av mikrobiotan från mödrar med EED till sina barn vidmakthåller undernäring mellan generationerna.

De övergripande målen för den aktuella studien kommer att vara att:

1. Avgränsa mekanismer genom vilka SI-mikrobiella gemenskap erhållen från Mirpur-kvinnor med låg BMI bidrar till moderns undernäring och identifiera surrogatbiomarkörer som kan användas på undernärda gravida kvinnor
2. Testa om MDCF-2 kan förbättra EED enligt dessa surrogateffekter hos kvinnor med lågt BMI (som antingen är gravida eller icke-gravida)
3. Utveckla en gnotobiotisk musmodell av moderns EED med hjälp av kultursamlingar från undernärda låg-BMI såväl som normala BMI-kvinnor, och identifiera mikrobiella terapeutiska mål i deras SI-mikrobiota, och
4. Utför prekliniska tester av MDCF-2 och terapeutiska kandidatglykaner i gnotobiotiska möss för att identifiera/utveckla kandidatglykan/synbiotiska terapier för framtida kliniska studier. Dessa prekliniska modeller kommer också att fungera som en plattform för att testa läkemedelskandidater som härrör från andra BMGF-sponsrade initiativ där det finns gott förtroende för logiken.

För att uppnå målen kommer vi i denna föreslagna studie att använda två specifika mål som involverar de mänskliga försökspersonerna, AIM 1A och AIM 1B. I AIM 1A kommer vi att jämföra SI och fekal mikrobiota och plasma, duodenala och fekala proteomer/metabolomer hos icke-gravida, unga undernärda bangladeshiska kvinnor (BMI <18,5 kg/m2) som har histopatologiska bevis på SI enteropati jämfört med de med normala BMI (20-24,9 kg/m2) och inga histopatologiska bevis på enteropati som har genomgått rutinmässig endoskopisk utvärdering för dyspepsi. I AIM 1B kommer vi att utföra en interventionsstudie, med början i slutet av första trimestern, där gravida kvinnor med lågt BMI (<18,5 kg/m2) (i åldern 18-30 år) slumpmässigt tilldelas MDCF- 2 eller RUSF under hela graviditeten och under de första 3 månaderna efter födseln, utöver standard mödravård (n=30/arm). En parallell kohort av åldersmatchade gravida kvinnor med normal BMI som inte kommer att få någon näringsintervention kommer att fungera som referenskontrollgrupp.

Metoder:

I AIM 1A, för den friska gruppen, planerar vi att rekrytera en kohort Bangladeshiska kvinnor med normal BMI som kommer att genomgå esophagogastroduodenoscopy (EGD) för utvärdering av funktionell dyspepsi och vårt mål är att identifiera 30 normala BMI-deltagare som har normal duodenal mukosal histologi och samla in duodenala biopsier, duodenalspirat, plus plasma- och fekala prover från dessa deltagare vid tidpunkten för endoskopi. För att registrera dessa 30 deltagare med normal duodenal mukosal histologi, planerar vi att utföra EGD på 100 friska kvinnor (BMI 20-24,9 kg/m2) i fertil ålder som har remitterats för utvärdering av funktionell dyspepsi. Deltagarna kommer att screenas från kvinnor som går Gastroenterology OPD av Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital och även från Bangladesh Specialized Hospital, Dhaka, Bangladesh, som uppfyller inklusionskriterierna. Undernärd lågt BMI (<18,5 kg/m2; 18-30 år) kommer kvinnor i fertil ålder att registreras från Bauniabadh och angränsande slumområde Mirpur, Dhaka och EGD kommer att utföras bland 60 kvinnor på icddr,b Dhaka Hospital, Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital, Dhaka eller på Bangladesh Specialized Sjukhus, Dhaka. Deltagarna kommer att screenas genom hushållsundersökningar från Bauniabadh och angränsande slumområde från Mirpur, Dhaka. Endoskopisten är samma person som utförde EGD på barnen såväl som undernärda kvinnor i BEED-studien. Efter EGD kommer kvinnor med låg BMI att randomiseras i två grupper och få dagligt kosttillskott med antingen MDCF-2 eller RUSF under en period av 90 dagar, med ytterligare 90 dagars uppföljning efter avslutad intervention och biologiska prover kommer att hämtas från deltagarna enligt schemat. Friska kvinnor med normalt BMI som genomgått EGD kommer också att följas på liknande sätt under 180 dagar, utan någon näringsinsats. För AIM 1B, med början i slutet av första trimestern, där gravida kvinnor med lågt BMI (<18,5 kg/m2) (i åldern 18-30 år) slumpmässigt tilldelas antingen MDCF-2 eller RUSF under varaktigheten av deras graviditet och under de första 3 månaderna efter födseln, utöver standard mödravård (n=30/arm). En parallell kohort av åldersmatchade gravida kvinnor med normal BMI som inte kommer att få någon näringsintervention kommer att fungera som referenskontrollgrupp. Vi planerar att testa en anordning med minimal risk för att samla in vävnadsprover från tunntarmen (t.ex. transnasal introduktionsrör eller TNIT) i ett delprov av gravida kvinnor under vårt mål 1b i vårt föreslagna förslag. Därför kommer en kapslad delstudie att göras under mål 1B för att testa tethered capsule endoscopy (TNIT) för att studera tunntarmsmorfologi för EED i en grupp av 15 gravida kvinnor som inkluderades i studien baserat på antagandet att vid tiden för denna teknologi skulle valideras med konventionell endoskopi hos kvinnor i reproduktiv ålder under Experimental Medicine Platform (Protocol # PR-22082) samt säkerhetsdata kommer att finnas tillgängliga på gravida kvinnor från studien som genomfördes på annat håll. Deltagarna i denna delstudie kommer att väljas ut slumpmässigt bland dem som kommer att ge sitt samtycke till att delta i delstudien. Dessutom kommer en preklinisk komponent att utföras riktad mot en terapeutisk målidentifieringskomponent (AIM 2A) och ett terapeutiskt utvecklingsmål för glykan (AIM 2B) vid Washington University i St. Louis.

Utredarna planerar att rekrytera en kohort av Bangladeshiska kvinnor med normal BMI som kommer att genomgå esophagogastroduodenoscopy (EGD) för utvärdering av funktionell dyspepsi och vårt mål är att identifiera 30 normala BMI-deltagare som har normal duodenal mukosal histologi och samla in duodenala biopsier, duodenalspirater, plus plasma- och fekala prover från dessa deltagare vid tidpunkten för endoskopi. Dessutom kommer plasma- och fekala prover att samlas in enligt uppföljningsschemat.

Webbplatser:

Deltagarna kommer att screenas från kvinnor som går på gastroenterologi utanför patientavdelning (OPD) vid Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital och även från Bangladesh Specialized Hospital, Dhaka, Bangladesh, som uppfyller inklusionskriterierna.

Fältplats:

Deltagarna kommer att screenas genom hushållsundersökningar från Bauniabadh och angränsande slumområde från Mirpur, Dhaka (Fig.4). Detta område är tätbefolkat och ligger 7-8 km från icddr,b Dhaka Hospital i Mohakhali. Mirpur väljs ut som studieplats eftersom den är bebodd av fattiga familjer och medelklassfamiljer, bostads- och sanitära förhållanden är typiska för alla överbelastade tätorter, och studiens utredare har pågående forskningsaktiviteter i området. Platsen har en typisk squatter bosättning; den genomsnittliga familjestorleken för hushållen är 4,5, med 48% kvinnor. Cirka 20 % av hushållen har en månadsinkomst på endast 62 USD, 30 % av mammorna gick aldrig i skolan och endast 3 % fick gymnasieutbildning. Majoriteten av människorna är daglönare, klädarbetare och transportarbetare. Mirpur har en befolkning på cirka en halv miljon i ett område på 14,22 km2. Mer än 38 000 människor bor på varje kvadratkilometer av området jämfört med medelvärdet på 8229/km2 i Dhaka-distriktet och 976/km2 i Bangladesh17.

Screening, rekrytering och samtycke Census, screening, inskrivning av ämnen (kvinnor med lågt BMI) kommer att göras i Bauniabadh-området i Mirpur i staden Dhaka. Kvinnor som uppfyller kriterierna för inkludering och uteslutning kommer att kontaktas om inskrivning i denna studie. En utbildad fältforskningsassistent (FRA) kommer att förklara studien i detalj, svara på eventuella frågor från deltagaren eller hennes släktingar och bjuda in henne för registrering i studien. Om hon är intresserad av att ställa upp som volontär i studien kommer den utsedda personalen att gå vidare till screening och samtycke.

Screeningen kommer att bestå av en genomgång av inklusions- och uteslutningskriterierna som anges ovan. En detaljerad historia kommer att erhållas från deltagarna efter klinisk undersökning. Vuxna deltagare som uppfyller inklusionskriterierna och inte exkluderas genom anamnes och klinisk undersökning kommer att genomgå följande screeningtester baserade på klinisk bedömning: lungröntgen, urin för R/E, ultraljud av hela buken, fasteblodsocker/HbA1c, avföring för ockult blodprov (OBT), cancermarkörer (dvs. CEA, CA 15,3, CA 19,9). Patienter som diagnostiseras med onormala laboratorietestresultat kommer att behandlas av studieläkaren enligt standardriktlinjer. Patienter som kräver expertutlåtanden angående komplicerade kliniska tillstånd kommer att hänvisas till en specialist i ämnet.

Om försökspersonen är berättigad att delta, kommer processen att gå vidare till samtycke, bestående av en grundlig granskning av det skriftliga samtyckesformuläret på ett sätt som är lämpligt för deras läskunnighetsnivå. Innan hon undertecknar samtyckesformuläret kommer hon att ha möjlighet att ställa eventuella frågor om studien. Om FRA fastställer att deltagarna har visat adekvat förståelse av studien kommer samtyckesformuläret att undertecknas av FRA och deltagaren. Om deltagaren inte är tillräckligt läskunnig för att läsa och/eller underteckna samtyckesformuläret, kommer samtycke och en underskrift med tumavtryck att erhållas i närvaro av ett vittne som inte är associerat med studien. Deltagaren kommer att få en kopia av det undertecknade samtyckesformuläret.

EGD- och biopsiprovtagning Endoskopi kommer att utföras på Sheikh Rasel Gastro Liver Institute and Hospital och Bangladesh Specialized Hospital. Endoskopisten är samma person som utförde EGD på barnen såväl som undernärda kvinnor i BEED-studien. Klinisk metadata kommer att samlas in, inklusive sociodemografiska data, kosthistoria och användning av antibiotika och protonpumpshämmare (PPI) under 12 månader före EGD [notera att konsumtion av PPI är vanligt i Bangladesh; i en representativ studie av en poliklinikpopulation var incidensen 72 %, med >30 % av individerna som fick PPI utan recept]. Ett test av vävnadstransglutaminas (tTG) kommer att användas för att utesluta celiaki.