Материнское исследование EED

Конкретные цели:

ЦЕЛЬ 1 - Компонент исследований на людях Сравнительная оценка микробиомов тонкой кишки (SI) и фекальных микробиомов с низким ИМТ и нормальным ИМТ, а также характеристика слизистых, плазменных и фекальных протеомов SI до вмешательства.

Вмешательство с MDCF-2 для доступа к воздействию на микробиом EED и физиологическое состояние женщин с низким ИМТ.

Идентифицируйте медиаторы-кандидаты/суррогатные биомаркеры ЭЭД (фекалии/плазмы), которые можно использовать в будущих клинических исследованиях.

AIM 1A будет сравнивать SI и фекальную микробиоту, а также плазменные, дуоденальные и фекальные протеомы/метаболомы небеременных молодых бангладешских женщин, страдающих от недоедания (ИМТ <18,5 кг/м2). у которых есть гистопатологические признаки энтеропатии СИ по сравнению с теми, у кого нормальный ИМТ (20-24,9 кг/м2) и отсутствие гистопатологических признаков энтеропатии у тех, кто подвергался рутинной эндоскопической оценке диспепсии.

ЦЕЛЬ 1B Исследователи проведут интервенционное исследование, начиная с конца первого триместра, в котором беременные женщины с низким ИМТ (<18,5 кг/м2) (в возрасте 18–30 лет) будут случайным образом распределены для получения либо MDCF-2, или RUSF на протяжении всей беременности и в течение первых 3 месяцев после родов, в дополнение к стандартной дородовой помощи (n=30/группа). Параллельная когорта беременных женщин того же возраста с нормальным ИМТ, которые не будут получать никаких нутритивных вмешательств, будет служить в качестве эталонной контрольной группы.

AIM 2 - Доклинический компонент Эта цель состоит из двух частей - компонента идентификации терапевтической цели (AIM 2A) и компонента терапевтической разработки гликанов (AIM 2B).

Тест MDCF-2 и нового материнского микробиома, направленного на улучшение энтеропатии/биомаркера ЭЭД.

Предыстория проекта, включая предварительные наблюдения:

Недоедание среди женщин репродуктивного возраста более распространено в Южной Азии, чем в любом другом регионе. В Южной Азии распространенность материнского недоедания колеблется от 10 до 40%. В частности, в Бангладеш распространенность недоедания среди женщин намного выше, чем в любой другой развивающейся стране, где, как сообщается, более 30% женщин репродуктивного возраста страдают от недоедания. Недостаточное питание матерей постоянно описывается как основная причина детской заболеваемости, смертности и неблагоприятных исходов родов, включая низкую массу тела при рождении (НМТ), неонатальную смертность и последующее недоедание в детстве. На одно только недоедание матери приходится около 25-50% задержки внутриутробного развития. Таким образом, недоедание может передаваться от одного поколения к другому. Половина детей в возрасте до пяти лет в трущобах Бангладеш отстают в росте из-за задержки линейного роста по сравнению с одной третью в районах, не входящих в трущобы.

Профилактика или лечение межпоколенческого недоедания представляет собой острую медицинскую потребность, которая еще не решена, и остается насущной глобальной проблемой здравоохранения. Данных о вкладе микробиоты тонкого кишечника (ТК) в патогенез экологической кишечной дисфункции (ЭЭД) при недоедании недостаточно, поскольку трудно получить образцы биопсии кишечника у людей, страдающих от недоедания, особенно у детей. Бангладешское исследование экологической кишечной дисфункции (BEED) с участием участников, живущих в городских трущобах (Мирпур) в Дакке, дало возможность изучить роль микробиоты двенадцатиперстной кишки в патогенезе ЭЭД у детей, а также выполнило эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) на 38 женщин в возрасте 18–45 лет, страдающих от недоедания (ИМТ <18,5 кг/м2), проживающих в тех же бедных ресурсами условиях Мирпура, Дакка, которые не ответили на вмешательство в питание на основе яиц/молока/микронутриентов, сопоставимое с этим дается детям. Было замечено, что у недоедающих женщин детородного возраста, проживающих в Мирпуре, наблюдается энтеропатия тонкого кишечника, напоминающая ту, что встречается у детей Мирпура с ЭЭД. В этом предложении наша основная цель - проверить гипотезу о том, что микробиота SI способствует энтеропатии SI и недоеданию (низкий ИМТ) у молодых бангладешских женщин детородного возраста. Кроме того, есть некоторые первоначальные данные о том, что исходы беременности можно предсказать по особенностям микробиоты кишечника беременных женщин. Сама микробиота материнского кишечника может влиять на развитие потомства как в пренатальной, так и в постнатальной жизни. Поскольку кишечная микробиота матери прямо или косвенно влияет на метаболизм плода и младенцев, можно оптимизировать прибавку массы тела во время беременности (GWG), исходы беременности и последующий рост и развитие детей посредством модуляции кишечной микробиоты у женщин во время беременности. и лактации. Таким образом, следствием нашей основной цели является то, что прямая или косвенная передача микробиоты кишечника матерей с ЭЭД их детям закрепляет межпоколенческое недоедание.

Обычные вмешательства в области питания или недорогие вмешательства в области водоснабжения и санитарии могут быть неэффективными для обращения вспять замедления роста, связанного с EED, у детей, что требует целенаправленных пищевых продуктов для микробиоты / микробиома и других вмешательств. Недавно были разработаны прототипы пищевых вмешательств, состоящих из доступных на местном уровне, приемлемых с культурной точки зрения продуктов для прикорма, обычно потребляемых в Бангладеш. Составы прикорма, ориентированные на микробиоту (MDCF), впоследствии были протестированы в предварительном исследовании концепции (POC) с участием 12–18-месячных бангладешских детей с умеренным острым недоеданием (MAM), живущих в тех же трущобах (Мирпур). . Один из MDCF, MDCF-2, отличался от других составов своей превосходной эффективностью, основанной на определенных параметрах, включая рост. Имея это в виду, мы предлагаем включить интервенционный компонент, включающий введение MDCF-2 беременным и небеременным женщинам с низким ИМТ. В этом компоненте вмешательства, начиная с конца первого триместра, беременные женщины с низким ИМТ (<18,5 кг/м2) (в возрасте 18–30 лет) будут случайным образом распределяться для получения либо MDCF-2, либо готовых к употреблению дополнительных добавок. питания (RUSF) на протяжении всей беременности и в течение первых 3 месяцев после родов в дополнение к стандартной дородовой помощи. Параллельная когорта беременных женщин того же возраста с нормальным ИМТ, которые не будут получать никаких нутритивных вмешательств, будет служить в качестве эталонной контрольной группы.

Мы проверим гипотезу о том, что микробиота тонкого кишечника способствует энтеропатии тонкого кишечника и недостаточности питания у молодых бангладешских женщин детородного возраста. Будет включен интервенционный компонент, включающий введение MDCF-2 беременным и небеременным женщинам с низким ИМТ. Это будет основано на гипотезе о том, что передача микробиоты матерей с ЭЭД их детям увековечивает межпоколенческое недоедание.

Главные цели текущего исследования будут заключаться в следующем:

1. Определить механизмы, с помощью которых микробное сообщество SI, полученное от женщин Mirpur с низким ИМТ, способствует материнскому недоеданию, и определить суррогатные биомаркеры, которые можно применять к беременным женщинам, страдающим от недоедания.
2. Проверить, может ли MDCF-2 улучшить ЭЭД, судя по этим суррогатным конечным точкам, у женщин с низким ИМТ (беременных или небеременных)
3. Разработать гнотобиотическую мышиную модель ЭЭД матери, используя коллекции культур недоедающих женщин с низким ИМТ, а также женщин с нормальным ИМТ, и определить микробные терапевтические мишени в их микробиоте SI, а также
4. Проведите доклинические испытания MDCF-2 и терапевтических гликанов-кандидатов на гнотобиотических мышах, чтобы идентифицировать/разработать кандидатные гликановые/синбиотические терапевтические средства для будущих клинических исследований. Эти доклинические модели также будут служить платформой для тестирования потенциальных терапевтических средств, возникающих в результате других инициатив, спонсируемых BMGF, в отношении обоснования которых есть уверенность.

Для достижения целей в предлагаемом исследовании мы будем использовать две конкретные цели с участием людей: AIM 1A и AIM 1B. В AIM 1A мы сравним SI и фекальную микробиоту, а также плазменные, дуоденальные и фекальные протеомы/метаболомы небеременных молодых бангладешских женщин, страдающих от недоедания (ИМТ <18,5 кг/м2). у которых есть гистопатологические признаки энтеропатии СИ по сравнению с теми, у кого нормальный ИМТ (20-24,9 кг/м2) и отсутствие гистопатологических признаков энтеропатии у тех, кто подвергался рутинной эндоскопической оценке диспепсии. В AIM 1B мы проведем интервенционное исследование, начиная с конца первого триместра, в котором беременные женщины с низким ИМТ (<18,5 кг/м2) (в возрасте 18–30 лет) будут случайным образом распределены для получения либо MDCF- 2 или RUSF на протяжении всей беременности и в течение первых 3 месяцев после родов, в дополнение к стандартной дородовой помощи (n=30/группа). Параллельная когорта беременных женщин того же возраста с нормальным ИМТ, которые не будут получать никаких нутритивных вмешательств, будет служить в качестве эталонной контрольной группы.

Методы:

В AIM 1A для здоровой группы мы планируем набрать когорту бангладешских женщин с нормальным ИМТ, которым будет проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) для оценки функциональной диспепсии, и наша цель состоит в том, чтобы выявить 30 участников с нормальным ИМТ, которые имеют нормальную гистологию слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и собрать биоптаты двенадцатиперстной кишки, дуоденальные аспираты, а также образцы плазмы и кала у этих участников во время эндоскопии. Чтобы включить этих 30 участников с нормальной гистологией слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, мы планируем выполнить ФГДС у 100 здоровых женщин (ИМТ 20-24,9). кг/м2) детородного возраста, направленных на обследование по поводу функциональной диспепсии. Участники будут проверены среди женщин, посещающих гастроэнтерологический OPD Национального института и больницы желудочно-кишечного тракта шейха Рассела, а также из специализированной больницы Бангладеш, Дакка, Бангладеш, которые соответствуют критериям включения. Недоедание с низким ИМТ (<18,5 кг/м2; 18-30 лет) женщины детородного возраста будут зачислены из Бауниабада и прилегающих районов трущоб Мирпура, Дакки, и ЭГДС будет выполнена среди 60 женщин в больнице icddr,b Дакки, Национальном институте желудочно-кишечного тракта шейха Рассела и больнице, Дакка или в Бангладешской специализированной больнице. Больница, Дакка. Участники будут проверены посредством опросов домохозяйств в Бауниабаде и прилегающих трущобах Мирпура, Дакка. Эндоскопист — это тот же человек, который выполнял ЭГДС детям, а также женщинам, страдающим от недоедания, в исследовании BEED. После ЭГДС женщины с низким ИМТ будут рандомизированы в две группы и будут получать ежедневные пищевые добавки либо с MDCF-2, либо с RUSF в течение 90 дней с дальнейшим наблюдением в течение 90 дней после прекращения вмешательства и биологических образцов. будет собираться с участников в соответствии с графиком. Здоровые женщины с нормальным ИМТ, перенесшие ЭГДС, также будут наблюдаться аналогичным образом в течение 180 дней без какого-либо вмешательства в области питания. Для AIM 1B, начиная с конца первого триместра, в котором беременные женщины с низким ИМТ (<18,5 кг/м2) (в возрасте 18–30 лет) будут случайным образом распределены для получения либо MDCF-2, либо RUSF в течение во время беременности и в течение первых 3 мес после родов, в дополнение к стандартной дородовой помощи (n=30/группа). Параллельная когорта беременных женщин того же возраста с нормальным ИМТ, которые не будут получать никаких нутритивных вмешательств, будет служить в качестве эталонной контрольной группы. Мы планируем протестировать устройство с минимальным риском для сбора образцов тканей из тонкой кишки (например, трубка для трансназального введения или TNIT) в подвыборке беременных женщин в соответствии с нашей целью 1b предлагаемого нами предложения. Таким образом, в рамках цели 1B будет проведено вложенное подисследование для тестирования эндоскопии с привязанной капсулой (TNIT) для изучения морфологии тонкой кишки для EED в группе из 15 беременных женщин, включенных в исследование, на основе предположения, что к тому времени, когда эта технология будет проверено с помощью обычной эндоскопии у женщин репродуктивного возраста в рамках Платформы экспериментальной медицины (Протокол № PR-22082), а также будут доступны данные о безопасности беременных женщин из исследования, проведенного в другом месте. Участники этого дополнительного исследования будут выбраны случайным образом из тех, кто даст свое согласие на участие в дополнительном исследовании. Кроме того, в Вашингтонском университете в Сент-Луисе будет проведен доклинический компонент, направленный на компонент идентификации терапевтической мишени (AIM 2A) и цель терапевтического развития гликанов (AIM 2B).

Исследователи планируют набрать когорту бангладешских женщин с нормальным ИМТ, которым будет проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) для оценки функциональной диспепсии, и наша цель состоит в том, чтобы выявить 30 участников с нормальным ИМТ, которые имеют нормальную гистологию слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и собрать биоптаты двенадцатиперстной кишки, дуоденальные аспираты, плюс образцы плазмы и кала этих участников во время эндоскопии. Кроме того, образцы плазмы и кала будут собираться в соответствии с графиком последующего наблюдения.

Места:

Участники будут отобраны среди женщин, посещающих гастроэнтерологическое амбулаторное отделение (OPD) Национального института желудочно-кишечного тракта и больницы Шейха Рассела, а также из специализированной больницы Бангладеш, Дакка, Бангладеш, которые соответствуют критериям включения.

Полевой сайт:

Участники будут отобраны путем опроса домохозяйств в Бауниабаде и прилегающих трущобах Мирпура, Дакка (рис. 4). Этот район густонаселен и расположен в 7-8 км от больницы icddr,b Dhaka Hospital в Мохакхали. Мирпур выбран в качестве места исследования, потому что он населен бедными семьями и семьями среднего класса, жилые и санитарные условия типичны для любого густонаселенного городского поселения, а исследователи ведут постоянную исследовательскую деятельность в этом районе. На этом участке есть типичное поселение скваттеров; средний размер семьи в домохозяйствах составляет 4,5 человека, из них 48% составляют женщины. Около 20% домохозяйств имеют ежемесячный доход всего в 62 доллара США, 30% матерей никогда не посещали школу, и только 3% получили среднее образование. Большинство людей - поденщики, швейники и транспортники. Мирпур имеет население около полумиллиона человек на площади 14,22 км2. На каждый квадратный километр территории проживает более 38 000 человек по сравнению со средним показателем 8229 человек на квадратный километр в округе Дакка и 976 человек на квадратный километр в Бангладеш17.

Скрининг, набор и согласие Перепись, скрининг, зачисление субъектов (женщин с низким ИМТ) будут проводиться в районе Бауниабад в Мирпуре в городе Дакка. Женщинам, отвечающим критериям включения-исключения, будет предложено включиться в это исследование. Обученный ассистент полевых исследований (FRA) подробно объяснит суть исследования, ответит на любые вопросы участницы или ее родственников и пригласит ее для участия в исследовании. Если она заинтересована в добровольном участии в исследовании, назначенный персонал приступит к проверке и получению согласия.

Скрининг будет состоять из обзора критериев включения и исключения, перечисленных выше. Подробная история будет получена от участников после клинического обследования. Взрослые участники, соответствующие критериям включения и не исключенные из анамнеза и клинического обследования, пройдут следующие скрининговые тесты, основанные на клинической оценке: рентген грудной клетки, моча для Р/Э, УЗИ всего живота, глюкоза крови натощак/HbA1c, стул для анализ на скрытую кровь (ОБТ), онкомаркеры (т. СЕА, СА 15.3, СА 19.9). Пациенты, у которых диагностированы какие-либо аномальные результаты лабораторных анализов, лечатся врачом-исследователем в соответствии со стандартными рекомендациями. Пациенты, которым требуется экспертное мнение относительно любого сложного клинического состояния, будут соответствующим образом направлены к профильному специалисту.

Если субъект имеет право на участие, процесс переходит к согласию, состоящему из тщательного изучения письменной формы согласия в порядке, соответствующем его уровню грамотности. Перед подписанием формы согласия у нее будет возможность задать любые вопросы об исследовании. Если FRA установит, что участники продемонстрировали адекватное понимание исследования, форма согласия будет подписана FRA и участником. Если участник недостаточно грамотен, чтобы прочитать и/или подписать форму согласия, согласие и подпись отпечатка пальца будут получены в присутствии свидетеля, не связанного с исследованием. Участнику будет предоставлена ​​копия подписанной формы согласия.

ЭГДС и сбор образцов биопсии Эндоскопия будет проводиться в Институте и больнице желудочно-кишечного тракта Шейха Расела и в специализированной больнице Бангладеш. Эндоскопист — это тот же человек, который выполнял ЭГДС детям, а также женщинам, страдающим от недоедания, в исследовании BEED. Будут собраны клинические метаданные, включая социально-демографические данные, историю питания и использование антибиотиков и ингибиторов протонной помпы (ИПП) в течение 12 месяцев до ЭГДС [обратите внимание, что потребление ИПП распространено в Бангладеш; в одном репрезентативном исследовании населения амбулаторных клиник заболеваемость составила 72%, при этом >30% людей получали ИПП без рецепта]. Тест на тканевую трансглютаминазу (тТГ) будет использоваться для исключения целиакии.