Die mütterliche EED-Studie

Bestimmte Ziele:

ZIEL 1 – Humanstudienkomponente Vergleichende Bewertung von Dünndarm- (SI) und fäkalen Mikrobiomen mit niedrigem BMI und normalem BMI sowie Merkmale von SI-Schleimhaut-, Plasma- und Fäkal-Proteomen vor dem Eingriff.

Intervention mit MDCF-2, um die Wirkung auf das EED-Mikrobiom und den physiologischen Zustand von Frauen mit niedrigem BMI zu verbessern.

Identifizieren Sie mögliche Mediatoren/Ersatzbiomarker für EED (Stuhl/Plasma), die in zukünftigen klinischen Studien eingesetzt werden können.

AIM 1A wird die SI- und fäkale Mikrobiota sowie die Plasma-, Zwölffingerdarm- und fäkalen Proteome/Metabolome von nicht schwangeren, jungen unterernährten bangladeschischen Frauen (BMI <18,5 kg/m2) vergleichen. die histopathologische Hinweise auf eine SI-Enteropathie haben, im Vergleich zu denen mit normalem BMI (20-24,9 kg/m2) und keine histopathologischen Hinweise auf eine Enteropathie, die sich einer routinemäßigen endoskopischen Untersuchung auf Dyspepsie unterzogen haben.

ZIEL 1B Die Forscher werden eine Interventionsstudie durchführen, beginnend am Ende des ersten Trimesters, in der schwangere Frauen mit niedrigem BMI (<18,5 kg/m2) (im Alter von 18–30 Jahren) nach dem Zufallsprinzip entweder MDCF-2 erhalten oder RUSF für die Dauer ihrer Schwangerschaft und während der ersten 3 postnatalen Monate, zusätzlich zur standardmäßigen Schwangerschaftsvorsorge (n=30/Arm). Als Referenzkontrollgruppe dient eine parallele Kohorte altersentsprechender schwangerer Frauen mit normalem BMI, die keine Ernährungsintervention erhalten.

AIM 2 – Präklinische Komponente Dieses Ziel besteht aus zwei Teilen – einer Komponente zur Identifizierung therapeutischer Ziele (AIM 2A) und einer Komponente zur Entwicklung therapeutischer Glykane (AIM 2B).

Test von MDCF-2 und neuen mütterlichen Mikrobiom-gesteuerten Glykanen zur Verbesserung der Enteropathie/Biomarker von EED.

Hintergrund des Projekts einschließlich vorläufiger Beobachtungen:

Unterernährung ist bei Frauen im gebärfähigen Alter in Südasien häufiger als in jeder anderen Region. In Südasien schwankt die Prävalenz mütterlicher Unterernährung zwischen 10 und 40 %. Insbesondere in Bangladesch ist die Prävalenz von Unterernährung bei Frauen viel höher als in jedem anderen Entwicklungsland, wobei mehr als 30 % der Frauen im gebärfähigen Alter Berichten zufolge unterernährt sind. Es wurde immer wieder festgestellt, dass mütterliche Unterernährung eine Hauptursache für Morbidität, Mortalität und schlechte Geburtsergebnisse bei Kindern ist, einschließlich niedrigem Geburtsgewicht (LBW), Neugeborenensterblichkeit und nachfolgender Unterernährung im Kindesalter. Allein die mütterliche Unterernährung ist für etwa 25–50 % der intrauterinen Wachstumseinschränkungen verantwortlich. Auf diese Weise kann Unterernährung von einer Generation auf die nächste übertragen werden. Die Hälfte der Kinder unter fünf Jahren in den Slums von Bangladesch sind verkümmert und haben ein verzögertes lineares Wachstum, verglichen mit einem Drittel in Nicht-Slum-Gebieten.

Die Prävention oder Behandlung generationsübergreifender Mangelernährung stellt einen dringenden medizinischen Bedarf dar, der noch nicht angegangen wurde, und bleibt eine dringende globale Gesundheitsherausforderung. Es liegen nur wenige Daten zum Beitrag der Mikrobiota des Dünndarms (SI) zur Pathogenese der umweltbedingten enterischen Dysfunktion (Environmental Enteric Dysfunction, EED) bei Unterernährung vor, da es schwierig ist, Darmbiopsien von unterernährten Personen, insbesondere Kindern, zu erhalten. Die Bangladesh Environmental Enteric Dysfunction (BEED)-Studie, an der Teilnehmer teilnahmen, die in einem städtischen Slum (Mirpur) in Dhaka leben, bot die Gelegenheit, die Rolle der Zwölffingerdarm-Mikrobiota bei der Pathogenese von EED bei Kindern zu untersuchen, und führte außerdem eine Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) durch 38 unterernährte 18- bis 45-jährige Frauen (BMI < 18,5 kg/m2), die in der gleichen ressourcenarmen Umgebung von Mirpur, Dhaka, leben und auf eine vergleichbare Ernährungsintervention auf der Basis von Eiern, Milch und Mikronährstoffen nicht reagierten Kindern gegeben. Es wurde beobachtet, dass unterernährte Frauen im gebärfähigen Alter, die in Mirpur leben, eine Dünndarm-Enteropathie aufweisen, die der bei Mirpur-Kindern mit EED beobachteten ähnelt. In diesem Vorschlag besteht unser Hauptziel darin, die Hypothese zu testen, dass die SI-Mikrobiota zur SI-Enteropathie und Unterernährung (niedriger BMI) bei jungen bangladeschischen Frauen im gebärfähigen Alter beiträgt. Darüber hinaus gibt es erste Hinweise darauf, dass der Ausgang einer Schwangerschaft anhand der Merkmale der Darmmikrobiota schwangerer Frauen vorhergesagt werden kann. Die mütterliche Darmmikrobiota selbst kann die Entwicklung der Nachkommen sowohl im pränatalen als auch im postnatalen Leben beeinflussen. Da die mütterliche Darmmikrobiota direkt und indirekt den Stoffwechsel des Fötus und des Säuglings beeinflusst, ist es möglicherweise möglich, die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft (GWG), die Schwangerschaftsergebnisse und das anschließende Wachstum und die Entwicklung von Kindern durch die Modulation der Darmmikrobiota bei Frauen während der Schwangerschaft zu optimieren und Stillzeit. Eine Folge unseres primären Ziels ist daher, dass die direkte oder indirekte Übertragung der Darmmikrobiota von Müttern mit EED auf ihre Kinder die generationsübergreifende Unterernährung aufrechterhält.

Herkömmliche Ernährungsinterventionen oder kostengünstige Wasser- und Sanitärinterventionen sind möglicherweise unwirksam, um EED-bedingte Wachstumsstörungen bei Kindern umzukehren, was eine gezielte Ernährung und andere Interventionen auf Mikrobiota/Mikrobiom rechtfertigt. Kürzlich wurden Prototypen für Ernährungsinterventionen entwickelt, die aus lokal verfügbaren, erschwinglichen und kulturell akzeptablen Ergänzungsnahrungsmitteln bestehen, die in Bangladesch häufig konsumiert werden. Auf Mikrobiota ausgerichtete Ergänzungsnahrungsformulierungen (MDCF) wurden anschließend in einer Pre-Proof-of-Concept-Studie (POC) mit 12–18 Monate alten bangladeschischen Kindern mit mittelschwerer akuter Unterernährung (MAM) getestet, die im selben Slum (Mirpur) lebten. . Einer der MDCFs, MDCF-2, unterschied sich von den anderen Formulierungen aufgrund seiner überlegenen Leistung auf der Grundlage bestimmter Parameter, einschließlich des Wachstums. Vor diesem Hintergrund schlagen wir vor, eine interventionelle Komponente einzubeziehen, die die Verabreichung von MDCF-2 bei schwangeren und nicht schwangeren Frauen mit niedrigem BMI umfasst. In dieser Interventionskomponente werden ab dem Ende des ersten Trimesters schwangere Frauen mit niedrigem BMI (<18,5 kg/m2) (im Alter von 18 bis 30 Jahren) nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und erhalten entweder MDCF-2 oder ein gebrauchsfertiges Ergänzungsmittel Nahrung (RUSF) für die Dauer ihrer Schwangerschaft und während der ersten drei postnatalen Monate zusätzlich zur Standardvorsorge. Als Referenzkontrollgruppe dient eine parallele Kohorte altersentsprechender schwangerer Frauen mit normalem BMI, die keine Ernährungsintervention erhalten.

Wir werden die Hypothese testen, dass die Mikrobiota des Dünndarms zur Dünndarm-Enteropathie und Unterernährung bei jungen bangladeschischen Frauen im gebärfähigen Alter beiträgt. Eine interventionelle Komponente wird enthalten sein, die die Verabreichung von MDCF-2 an schwangere und nicht schwangere Frauen mit niedrigem BMI umfasst. Dies basiert auf der Hypothese, dass die Übertragung der Mikrobiota von Müttern mit EED auf ihre Kinder die generationsübergreifende Unterernährung aufrechterhält.

Die übergeordneten Ziele der aktuellen Studie werden sein:

1. Beschreiben Sie Mechanismen, durch die die SI-Mikrobengemeinschaft von Mirpur-Frauen mit niedrigem BMI zur Unterernährung von Müttern beiträgt, und identifizieren Sie Ersatzbiomarker, die bei unterernährten schwangeren Frauen angewendet werden können
2. Testen Sie, ob MDCF-2 die EED anhand dieser Ersatzendpunkte bei Frauen mit niedrigem BMI (die entweder schwanger oder nicht schwanger sind) verbessern kann.
3. Entwickeln Sie ein gnotobiotisches Mausmodell der mütterlichen EED unter Verwendung von Kultursammlungen von unterernährten Frauen mit niedrigem BMI sowie von Frauen mit normalem BMI und identifizieren Sie mikrobielle therapeutische Ziele in ihren SI-Mikrobiota
4. Führen Sie präklinische Tests von MDCF-2 und möglichen therapeutischen Glykanen in gnotobiotischen Mäusen durch, um mögliche Glykan-/synbiotische Therapeutika für zukünftige klinische Studien zu identifizieren/zu entwickeln. Diese präklinischen Modelle werden auch als Plattform zum Testen möglicher Therapeutika dienen, die aus anderen von der BMGF geförderten Initiativen stammen, bei denen ein gutes Vertrauen in die Begründung besteht.

Um die Ziele zu erreichen, werden wir in dieser vorgeschlagenen Studie zwei spezifische Ziele verwenden, an denen menschliche Probanden beteiligt sind: AIM 1A und AIM 1B. In AIM 1A werden wir die SI- und fäkale Mikrobiota sowie die Plasma-, Zwölffingerdarm- und fäkalen Proteome/Metabolome von nicht schwangeren, jungen unterernährten bangladeschischen Frauen (BMI <18,5 kg/m2) vergleichen. die histopathologische Hinweise auf eine SI-Enteropathie haben, im Vergleich zu denen mit normalem BMI (20-24,9 kg/m2) und keine histopathologischen Hinweise auf eine Enteropathie, die sich einer routinemäßigen endoskopischen Untersuchung auf Dyspepsie unterzogen haben. In AIM 1B werden wir eine Interventionsstudie durchführen, beginnend am Ende des ersten Trimesters, in der schwangere Frauen mit niedrigem BMI (<18,5 kg/m2) (Alter 18–30 Jahre) nach dem Zufallsprinzip entweder MDCF- 2 oder RUSF für die Dauer ihrer Schwangerschaft und während der ersten 3 postnatalen Monate, zusätzlich zur standardmäßigen Schwangerschaftsvorsorge (n=30/Arm). Als Referenzkontrollgruppe dient eine parallele Kohorte altersentsprechender schwangerer Frauen mit normalem BMI, die keine Ernährungsintervention erhalten.

Methoden:

In AIM 1A planen wir für die gesunde Gruppe, eine Kohorte von bangladeschischen Frauen mit normalem BMI zu rekrutieren, die sich einer Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) zur Beurteilung der funktionellen Dyspepsie unterziehen werden. Unser Ziel ist es, 30 Teilnehmer mit normalem BMI zu identifizieren, die eine normale Histologie der Zwölffingerdarmschleimhaut haben und Sammeln Sie zum Zeitpunkt der Endoskopie Zwölffingerdarmbiopsien, Zwölffingerdarmaspirate sowie Plasma- und Stuhlproben dieser Teilnehmer. Um diese 30 Teilnehmer mit normaler Zwölffingerdarmschleimhauthistologie einzuschreiben, planen wir die Durchführung einer EGD bei 100 gesunden Frauen (BMI 20–24,9). kg/m2) im gebärfähigen Alter, die zur Beurteilung einer funktionellen Dyspepsie überwiesen wurden. Die Teilnehmer werden nach Frauen untersucht, die an der Gastroenterologie OPD des Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital teilnehmen und auch aus dem Bangladesh Specialized Hospital, Dhaka, Bangladesch, die die Einschlusskriterien erfüllen. Unterernährt mit niedrigem BMI (<18,5 kg/m2; 18-30 Jahre) Frauen im gebärfähigen Alter werden aus Bauniabadh und dem angrenzenden Slumgebiet von Mirpur, Dhaka, eingeschrieben und die EGD wird bei 60 Frauen im icddr,b Dhaka Hospital, im Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital, Dhaka oder bei Bangladesh Specialized durchgeführt Krankenhaus, Dhaka. Die Teilnehmer werden durch Haushaltsbefragungen aus Bauniabadh und dem angrenzenden Slumgebiet von Mirpur, Dhaka, überprüft. Der Endoskopiker ist dieselbe Person, die in der BEED-Studie die EGD an den Kindern und unterernährten Frauen durchgeführt hat. Nach der EGD werden die Frauen mit niedrigem BMI in zwei Gruppen randomisiert und erhalten über einen Zeitraum von 90 Tagen täglich eine Nahrungsergänzung mit entweder MDCF-2 oder RUSF, mit weiteren 90 Tagen Nachbeobachtung nach Beendigung der Intervention und biologischen Proben Der Betrag wird gemäß Zeitplan von den Teilnehmern eingezogen. Gesunde Frauen mit normalem BMI, die sich einer EGD unterzogen haben, werden ebenfalls 180 Tage lang ohne Ernährungsintervention beobachtet. Für AIM 1B beginnt am Ende des ersten Trimesters, in dem schwangere Frauen mit niedrigem BMI (<18,5 kg/m2) (Alter 18–30 Jahre) nach dem Zufallsprinzip entweder MDCF-2 oder RUSF für die Dauer erhalten während der Schwangerschaft und während der ersten 3 postnatalen Monate, zusätzlich zur standardmäßigen Schwangerschaftsvorsorge (n=30/Arm). Als Referenzkontrollgruppe dient eine parallele Kohorte altersentsprechender schwangerer Frauen mit normalem BMI, die keine Ernährungsintervention erhalten. Wir planen, ein Gerät mit minimalem Risiko zur Entnahme von Gewebeproben aus dem Dünndarm (z. B. transnasale Einführungsröhre oder TNIT) in einer Teilstichprobe schwangerer Frauen gemäß unserem Ziel 1b unseres vorgeschlagenen Vorschlags. Daher wird unter Ziel 1B eine verschachtelte Teilstudie durchgeführt, um die Tethered-Capsule-Endoskopie (TNIT) zu testen und die Dünndarmmorphologie auf EED in einer Gruppe von 15 schwangeren Frauen zu untersuchen, die in die Studie aufgenommen wurden, basierend auf der Annahme, dass diese Technologie zum Zeitpunkt der Anwendung verfügbar sein wird würde mit konventioneller Endoskopie bei Frauen im gebärfähigen Alter im Rahmen der Experimental Medicine Platform (Protokoll Nr. PR-22082) validiert werden, und es werden Sicherheitsdaten zu schwangeren Frauen aus der an anderer Stelle durchgeführten Studie verfügbar sein. Die Teilnehmer dieser Teilstudie werden nach dem Zufallsprinzip aus denjenigen ausgewählt, die ihr Einverständnis zur Teilnahme an der Teilstudie geben. Darüber hinaus wird an der Washington University in St. Louis eine präklinische Komponente durchgeführt, die auf eine therapeutische Zielidentifizierungskomponente (AIM 2A) und ein therapeutisches Glykan-Entwicklungsziel (AIM 2B) abzielt.

Die Forscher planen, eine Kohorte von Frauen aus Bangladesch mit normalem BMI zu rekrutieren, die sich einer Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) zur Beurteilung der funktionellen Dyspepsie unterziehen werden. Unser Ziel ist es, 30 Teilnehmer mit normalem BMI zu identifizieren, die eine normale Histologie der Zwölffingerdarmschleimhaut haben und Zwölffingerdarmbiopsien, Zwölffingerdarmaspirate usw. sammeln Plasma- und Stuhlproben dieser Teilnehmer zum Zeitpunkt der Endoskopie. Darüber hinaus werden Plasma- und Stuhlproben gemäß dem Nachsorgeplan entnommen.

Websites:

Die Teilnehmer werden aus Frauen ausgewählt, die die gastroenterologische Ambulanz (OPD) des Sheikh Russel National Gastroliver Institute and Hospital besuchen, sowie aus dem Bangladesh Specialized Hospital, Dhaka, Bangladesch, die die Einschlusskriterien erfüllen.

Feldstandort:

Die Teilnehmer werden durch Haushaltsbefragungen aus Bauniabadh und dem angrenzenden Slumgebiet von Mirpur, Dhaka, überprüft (Abb. 4). Dieses Gebiet ist dicht besiedelt und liegt 7–8 km vom icddr,b Dhaka Hospital in Mohakhali entfernt. Mirpur wurde als Studienstandort ausgewählt, weil dort arme und bürgerliche Familien leben, die Wohn- und Sanitärbedingungen typisch für jede überlastete städtische Siedlung sind und die Studienforscher laufende Forschungsaktivitäten in der Region durchführen. Auf dem Gelände gibt es eine typische Hausbesetzersiedlung; Die durchschnittliche Familiengröße der Haushalte beträgt 4,5, davon sind 48 % Frauen. Etwa 20 % der Haushalte verfügen über ein monatliches Einkommen von nur 62 US-Dollar, 30 % der Mütter haben nie eine Schule besucht und nur 3 % haben eine weiterführende Schule abgeschlossen. Die Mehrheit der Menschen sind Tagelöhner, Textilarbeiter und Transportarbeiter. Mirpur hat eine Bevölkerung von etwa einer halben Million auf einer Fläche von 14,22 km2. Auf jedem Quadratkilometer des Gebiets leben mehr als 38.000 Menschen, verglichen mit dem Durchschnitt von 8229/km2 im Distrikt Dhaka und 976/km2 in Bangladesch17.

Screening, Rekrutierung und Einwilligung Volkszählung, Screening, Einschreibung von Probanden (Frauen mit niedrigem BMI) werden im Bauniabadh-Gebiet von Mirpur in der Stadt Dhaka durchgeführt. Frauen, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden bezüglich der Aufnahme in diese Studie angesprochen. Ein ausgebildeter Field Research Assistant (FRA) erklärt die Studie im Detail, beantwortet alle Fragen der Teilnehmerin oder ihrer Angehörigen und lädt sie zur Teilnahme an der Studie ein. Wenn sie Interesse hat, sich ehrenamtlich an der Studie zu beteiligen, wird das zuständige Personal mit dem Screening und der Einwilligung beginnen.

Das Screening besteht aus einer Überprüfung der oben aufgeführten Einschluss- und Ausschlusskriterien. Nach der klinischen Untersuchung wird von den Teilnehmern eine detaillierte Anamnese erhoben. Erwachsene Teilnehmer, die die Einschlusskriterien erfüllen und nicht durch Anamnese und klinische Untersuchung ausgeschlossen werden, werden folgenden Screening-Tests unterzogen, die auf klinischer Beurteilung basieren: Röntgenaufnahme des Brustkorbs, Urin auf R/E, Ultraschall des gesamten Abdomens, Nüchternblutzucker/HbA1c, Stuhl für Test auf okkultes Blut (OBT), Krebsmarker (d. h. CEA, CA 15.3, CA 19.9). Patienten, bei denen abnormale Labortestergebnisse diagnostiziert wurden, werden vom Studienarzt gemäß den Standardrichtlinien behandelt. Patienten, die eine Expertenmeinung zu einem komplizierten klinischen Zustand benötigen, werden entsprechend an einen Fachspezialisten überwiesen.

Wenn der Proband zur Teilnahme berechtigt ist, geht der Prozess zur Einwilligung über, bestehend aus einer gründlichen Überprüfung des schriftlichen Einwilligungsformulars in einer Weise, die seinem Lese- und Schreibniveau entspricht. Vor der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung hat sie die Möglichkeit, Fragen zur Studie zu stellen. Wenn die FRA feststellt, dass die Teilnehmer ein ausreichendes Verständnis der Studie nachgewiesen haben, wird das Einverständnisformular von der FRA und dem Teilnehmer unterzeichnet. Wenn der Teilnehmer nicht über ausreichende Lese- und Schreibkenntnisse verfügt, um das Einverständnisformular zu lesen und/oder zu unterzeichnen, wird die Einwilligung und eine Fingerabdruckunterschrift in Anwesenheit eines Zeugen eingeholt, der nicht mit der Studie in Verbindung steht. Dem Teilnehmer wird eine Kopie der unterschriebenen Einverständniserklärung ausgehändigt.

EGD- und Biopsieprobenentnahme Die Endoskopie wird im Sheikh Rasel Gastro Liver Institute and Hospital und im Bangladesh Specialized Hospital durchgeführt. Der Endoskopiker ist dieselbe Person, die in der BEED-Studie die EGD an den Kindern und unterernährten Frauen durchgeführt hat. Klinische Metadaten werden gesammelt, einschließlich soziodemografischer Daten, Ernährungsgeschichte und Verwendung von Antibiotika und Protonenpumpenhemmern (PPI) während der 12 Monate vor der EGD [beachten Sie, dass der Konsum von PPIs in Bangladesch üblich ist; In einer repräsentativen Studie an einer ambulanten Klinikpopulation lag die Inzidenz bei 72 %, wobei >30 % der Personen PPI ohne Rezept erhielten. Um eine Zöliakie auszuschließen, wird ein Gewebetransglutaminase (tTG)-Test durchgeführt.