비만 관련 유방암의 종양학적 치료 중 영양 중재로 인한 체중 감소 (NUTOBREST)

비만 자체는 흡연에 이어 두 번째로 피할 수 있는 암의 원인으로 간주됩니다(Renehan and Soerjomataram, 2016; Islami et al., 2019). 전 세계적으로 비만이 확산되는 추세는 줄어들 기미가 보이지 않습니다. 일반적인 비만 관련 암, 특히 유방암에 대응하기 위한 새로운 치료 표적을 찾기 위해서는 비만 관련 암의 기저 메커니즘에 대한 더 나은 이해가 시급히 필요합니다. 비만 관련 암의 이환율과 사망률 증가는 대부분 지방 조직의 기능 장애에 기인합니다. 따라서 지방 조직의 기능 장애를 표적으로 삼는 것은 암 예방 및 치료를 위한 유망한 전략을 제공합니다.

유방암(BC)은 전 세계적으로 가장 흔한 여성 암이며 여성의 암 관련 사망 원인 중 두 번째로 흔한 암입니다. 2018년에는 약 200만 건의 새로운 BC 사례가 진단되었으며 이는 가장 흔한 10가지 암 사망의 15%를 차지했습니다(Bray et al., 2018). 2030년까지 암은 모든 연령대에서 주요 사망 원인인 심혈관 질환을 능가할 것으로 예상되며, 이는 향후 10년 동안 진단되는 악성 종양의 수가 45% 증가하는 데 기여할 것으로 예상됩니다. 이는 선진국과 개발도상국 모두에서 주로 당뇨병(당뇨병 및 비만)과 같은 위험 요인의 유병률이 증가했기 때문입니다(Christodoulatos et al., 2019).

유방암의 위험 요인으로는 과체중과 대사 장애가 있으며, 이는 이 질병의 나쁜 예후와 관련이 있습니다(Bousquenaud et al., 2018; Kliemann et al., 2019; Le et al., 2019). 따라서 세계암연구기금(WCRF)은 건강한 생활 방식이 암 발병의 최대 70%를 예방하는 데 도움이 될 수 있다는 결론을 내렸습니다. 여기에는 건강한 식사, 규칙적인 신체 활동, 건강한 체중, 흡연 및 음주 피하기가 포함됩니다(Clinton et al., 2019). 비만은 유방암 진단을 받은 폐경기 여성의 종양 부담이 더 크고 종양의 정도가 더 높은 것과 관련이 있습니다. 또한, 비만과 과체중은 예후가 더 나쁘고 유방암 사망률이 증가하는 것과 관련이 있습니다. 실제로 최근 우리 연구 그룹(Crujeiras et al., 2012)이 수행한 연구에서 스페인의 동질적인 인구를 대상으로 유방암 환자의 비만 유병률이 다음 세대 여성의 비만 유병률보다 상당히 높은 것으로 나타났습니다. 일반 스페인 인구. 이러한 유병률 증가는 폐경기 유방암 여성에게서 특히 두드러졌습니다(Crujeiras et al., 2012). 그러나 비만과 암의 관계에 대한 역학적 증거가 있음에도 불구하고 이 관계의 분자적 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다.

비만 및 암 메커니즘: 지방 조직 분비 인자, 염증, 산화 스트레스, 후생유전학.

비만과 암의 관계에 관여하는 것으로 제안된 몇 가지 가설이 있습니다. 그 중 최근 연구의 대부분은 비만에서 관찰되는 기능 장애 지방 조직의 영향에 초점을 맞추고 있다(Cabia et al., 2016). 이 가설을 뒷받침하는 우리 연구 그룹의 최근 연구에서는 비만 내장 지방 조직 분비체가 유방 종양 세포주의 더 높은 증식을 유도할 수 있음을 입증했습니다(Crujeiras et al., 2016).

더욱이, 최근 연구에 따르면 종양 형성은 상피의 유전적 및 후생적 변형의 중요한 차이를 특징으로 하는 것으로 나타났습니다. 이러한 변형에는 DNA 메틸화의 변형과 종양 억제 유전자를 침묵시킴으로써 종양 진행 및 전이를 선호하는 세포내 마이크로RNA(miRNA)의 조절이 포함됩니다. 염증은 사이토카인, 활성 산소종(ROS) 및 저산소증의 방출 증가를 통해 이러한 후생적 변화를 증가시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다(Murata, 2018).

후생적 변형에 의해 유도된 유전자 발현의 변화는 환경이 유기체에 해로운 영향을 미칠 수 있는 대안으로 등장했습니다. 따라서 식이 요인, 신체 활동 및 환경 독성과 같은 후생적 조절을 활성화할 수 있는 다양한 요인이 있습니다. 또한, 체중과 차별적인 메틸화 패턴 사이의 연관성뿐만 아니라 증가된 에스트로겐 수치와 염증이 발암과 관련된 유전자의 후생적 조절에 미치는 영향에 대한 증거가 있습니다(Crujeiras et al., 2013).

따라서 비만과 유방암 사이의 연관과 관련된 가능한 메커니즘 중 하나는 유방 조직의 DNA 메틸화에 대한 과잉 지방에 의해 유발된 산화 스트레스 및 염증의 영향일 수 있습니다(Crujeiras et al., 2013; Cabia et al., 2016) . 이러한 맥락에서 최근 우리는 비만과 폐경 상태가 유방 종양의 메틸화 패턴을 조절한다는 사실을 기술했습니다(Crujeiras et al., 2017b). 메틸화의 이러한 차등 프로필은 유방 종양에서 관찰되었으며 과도한 체중으로 인해 유발된 유방암의 특정 분자 하위 유형이 존재함을 시사할 수 있습니다. 후성유전적 기전은 가역적이며, 비만으로 인한 기능 장애 지방 조직에 의해 유발되는 염증 및 산화 스트레스를 감소시킬 수 있으므로, 비만 여성 유방암 환자의 체중 감량 요법을 통해 비만 관련 유방암의 예후를 개선할 수 있습니다.

비만 관련 암 치료 시 체중 감량 체중 감량 전략은 비만 환자의 염증 및 산화 스트레스 지표를 감소시킬 수 있는 것으로 입증되었습니다. 따라서 칼로리 제한 및 운동 훈련과 같은 개입은 항산화 방어력 증가, 지방량 감소, 혈당 조절 개선, 혈중 지질 감소 및 과일이나 콩과 식물의 항산화 섭취 증가를 통해 산화 스트레스를 줄일 수 있습니다(Crujeiras et al., 2006;Crujeiras et al. ., 2007). 따라서 칼로리 제한만으로도 미토콘드리아를 강화하여 비만 관련 산화 스트레스를 개선할 수 있으며(Crujeiras et al., 2008a;Crujeiras et al., 2009), 산화 스트레스 및 염증 관련 유전자의 발현을 차별적으로 조절합니다. 수명 개선에 관여하는 단백질인 시르투인의 유전자 발현(Crujeiras et al., 2008b). 가장 최근에 우리 그룹은 에너지 제한 기반 체중 감량 중재가 동물 모델에서 간 종양 촉진 유전자의 발현에 대한 비만의 영향을 역전시킬 수 있음을 입증했습니다(Izquierdo et al., 2019).

미국임상종양학회(ASCO)는 비만이 암 사망률에 대한 예방 가능한 가장 중요한 생활 방식 위험 요소 중 하나임을 강조했습니다(Ligibel et al., 2019). 예방적 또는 임상적 치료를 받아야 하는 개인을 식별하는 것과 관련된 임상적, 경제적 이점이 있으며, 생활 방식 수정(예: 적절한 식이요법 및 운동)을 통한 체중 감량이 효과적인 접근 방식일 수 있습니다. 이로 인해 최근 몇 년간 전 세계적으로 체중 감량을 목표로 하는 유방암 생존자를 위한 수많은 중재 실험 연구가 진행되었습니다(Winkels et al., 2017; Ando et al., 2019). 비만이 치료에 영향을 미칠 수 있다는 생물학적 타당성이 있지만, 임상 연구에서 뒷받침하는 증거는 일관성이 없습니다(Renehan et al., 2016). 많은 시험에서 운동 및 체중 감량 중재가 심폐 건강, 신체 기능, 피로 감소에 미치는 영향을 평가했지만, 적극적인 치료 중 생활 방식 중재가 재발, 사망률 또는 치료에 대한 반응과 같은 암 결과에 영향을 미친다는 증거가 제한적입니다. (Ligibel 외, 2019).

현재 비만 치료의 추세는 근육량을 보존하여 지방량 감소를 유도할 수 있는 초저칼로리 케톤 생성 식단과 같은 케토시스를 유발하는 치료법에 초점을 맞추고 있습니다(Moreno et al., 2016; Gomez-Arbelaez et al. , 2017) 또는 간헐적 단식(Templeman et al., 2020). 종양학적 관점에서 케톤 생성 다이어트(KD)는 악성 종양을 예방하고 종양 성장을 감소시킬 수 있는 잠재적으로 유익한 효과를 보고했습니다. 일부 연구에서는 환자 생존율이 증가하고, 세포 독성 치료의 부작용이 감소하며, 암 치료법의 효능이 강화된 것으로 나타났습니다(Klement, 2019).

또한, 체중 감량을 위한 건강한 생활 방식의 그룹 교육 중재 프로그램을 기반으로 한 치료법은 체지방 감소 및 생활 습관 개선에 긍정적인 결과를 가져오며(Porca et al, Clin Nutr, 검토 중) 현재 비만에 대응하기 위한 가장 유망한 치료 전략 중 하나입니다. 널리 퍼짐.

우리는 적극적인 종양 치료 중 본 연구에서 평가할 유망한 체중 감량 전략이 비만 관련 유방암의 후성유전적 표지를 역전시킴으로써 종양 치료에 대한 반응과 비만 여성 유방암의 예후를 향상시키는 데 유용할 수 있다고 제안합니다. 대사상태 개선으로