肥満関連乳がんの腫瘍治療中の栄養介入による体重減少 (NUTOBREST)

肥満自体は、喫煙に次いで回避可能ながんの原因として 2 番目に多いと考えられています (Renehan and Soerjomataram, 2016;Islami et al., 2019)。 世界的な肥満の流行は衰える兆しが見られず、肥満関連がん全般、特に乳がんに対抗する新たな治療標的を見つけることを目的として、肥満関連がんの根底にあるメカニズムをより深く理解することが緊急に必要とされている。 肥満関連がんの罹患率と死亡率の増加は、主に脂肪組織の機能不全に起因すると考えられています。 したがって、脂肪組織の機能不全を標的とすることは、がんの予防と治療に有望な戦略を提供します。

乳がん (BC) は、世界中で最も一般的な女性のがんであり、女性のがん関連死亡の 2 番目に多い原因です。 2018年には、約200万人の新たなBC症例が診断され、最も一般的な10種類の癌による死亡の15%に相当した(Bray et al., 2018)。 2030年までに、がんはすべての年齢層で最も多い死因である心血管疾患を超えると予想されており、今後10年間で悪性腫瘍の診断数が45％増加することに寄与するとみられています。 これは、先進国と発展途上国の両方で、主に糖尿病（真性糖尿病と肥満）といった危険因子の有病率が増加しているためです（Christodoulatos et al., 2019）。

乳がんの危険因子には、この疾患の予後不良に関連している過剰体重および代謝障害が含まれます（Bousquenaud et al., 2018;Kliemann et al., 2019;Le et al., 2019）。 したがって、世界がん研究基金 (WCRF) は、健康的なライフスタイルががん症例の最大 70% を予防するのに役立つ可能性があると結論付けました。 これらには、健康的な食事、定期的な身体活動、健康的な体重、喫煙と飲酒の回避が含まれます (Clinton et al., 2019)。 乳がんと診断され、腫瘍の程度が高い閉経後の女性では、肥満は腫瘍量の増加と関連しています。 さらに、肥満と過体重は予後不良と乳がん死亡率の増加に関連しています。 実際、最近私たちの研究グループが実施した研究（Crujeiras et al., 2012）では、スペインの同質集団において、乳がん患者の肥満有病率が、乳がん女性で観察された肥満有病率よりも有意に高いことが判明しました。一般のスペイン人。 この有病率の増加は、閉経後乳がんの女性で特に顕著でした（Crujeiras et al., 2012）。 しかし、肥満と癌との関係については疫学的証拠があるものの、この関係の分子機構はよくわかっていません。

肥満と癌のメカニズム: 脂肪組織分泌因子、炎症、酸化ストレス、エピジェネティクス。

肥満と癌との関係に関連する仮説がいくつか提案されています。 その中で、最近の研究のほとんどは、肥満で観察される機能不全の脂肪組織の影響に焦点を当てています（Cabia et al., 2016）。 この仮説を裏付けるように、私たちの研究グループの最近の研究では、肥満内臓脂肪組織セクレトームが乳房腫瘍細胞株のより高い増殖を誘導できることが実証されました（Crujeiras et al., 2016）。

さらに、最近の研究では、腫瘍形成は上皮の遺伝的およびエピジェネティックな変換における重要な違いによって特徴づけられることが示されています。 この変換には、他のプロセスの中でも、DNA メチル化の修飾と、腫瘍抑制遺伝子をサイレンシングすることによって腫瘍の進行と転移を促進する細胞内マイクロ RNA (miRNA) の調節が含まれます。 炎症は、サイトカイン、活性酸素種（ROS）、低酸素の放出の増加を通じて、これらのエピジェネティックな変化を増加させる上で重要な役割を果たしているようです（Murata、2018）。

エピジェネティック修飾によって誘導される遺伝子発現の変化は、環境が生物に有害な影響を与える可能性がある代替手段として浮上しています。 したがって、食事因子、身体活動、環境毒性など、エピジェネティックな制御を活性化する能力を持つさまざまな因子が存在します。 さらに、体重と異なるメチル化パターンとの関連、ならびに発がんに関連する遺伝子のエピジェネティックな調節に対するエストロゲンレベルの増加および炎症の影響に関する証拠がある（Crujeiras et al., 2013）。

したがって、肥満と乳がんの関連に関与する可能性のあるメカニズムの1つは、胸部組織のDNAメチル化に対する過剰な脂肪蓄積によって誘発される酸化ストレスと炎症の影響である可能性があります（Crujeiras et al., 2013;Cabia et al., 2016）。 。 これに関連して、最近、我々は、肥満と閉経状態が乳房腫瘍のメチル化パターンを調節することを報告した（Crujeiras et al., 2017b）。 メチル化におけるこれらの異なるプロファイルは乳房腫瘍で観察され、過剰な体重によって誘発される乳がんの特定の分子サブタイプの存在を示唆する可能性があります。 エピジェネティックなメカニズムは可逆的であり、肥満による機能不全の脂肪組織によって引き起こされる炎症や酸化ストレスも軽減できるため、肥満を伴う乳がん女性の体重を減らす治療によって肥満関連乳がんの転帰が改善される可能性がある。

肥満関連がんの治療における減量 減量戦略により、肥満患者の炎症性および酸化ストレスマーカーを低下させることができることが実証されました。 したがって、カロリー制限や運動トレーニングなどの介入は、抗酸化防御を高め、脂肪量を減らし、血糖コントロールを改善し、血中脂質を減らし、果物や豆類からの抗酸化物質の摂取量を増やすことによって酸化ストレスを軽減する可能性がある（Crujeiras et al., 2006;Crujeiras et al. .、2007）。 したがって、カロリー制限だけでも、ミトコンドリアを増強することによって肥満関連の酸化ストレスを改善することができ(Crujeiras et al., 2008a;Crujeiras et al., 2009)、カロリー制限は、酸化ストレスおよび炎症関連遺伝子の発現を示差的に調節する。寿命の延長に関与するタンパク質であるサーチュインの遺伝子発現 (Crujeiras et al., 2008b)。 ごく最近、私たちのグループは、エネルギー制限に基づく減量介入により、動物モデルにおける肝腫瘍促進遺伝子の発現に対する肥満の影響を逆転させることができることを証明しました（Izquierdo et al., 2019）。

米国臨床腫瘍学会（ASCO）は、肥満が癌死亡率の最も重要な予防可能なライフスタイル危険因子の1つであることを強調しました（Ligibel et al., 2019）。 予防的または臨床的治療を受ける必要がある個人を特定することには臨床的および経済的利点があり、ライフスタイルの修正（適切な食事や運動など）による減量は効果的なアプローチである可能性があります。 このため、近年、乳がん生存者を対象とした減量を目的とした介入試験研究が世界中で多数実施されている（Winkels et al., 2017;Ando et al., 2019）。 肥満が治療効果の修飾因子である可能性があるという生物学的妥当性はあるが、臨床研究からの裏付けとなる証拠には一貫性がない(Renehan et al., 2016)。 多くの試験で、心肺機能、身体機能、疲労の軽減などに対する運動や減量介入の影響が評価されているが、積極的治療中のライフスタイル介入が再発や死亡率、あるいは治療への反応などのがん転帰に影響を与えることを示す証拠は限られている(リジベル他、2019)。

肥満治療の現在の傾向は、筋肉量を維持することで脂肪量の減少を誘導できる超低カロリーのケトジェニックダイエットなど、ケトーシスを誘導する治療法に焦点を当てている（Moreno et al., 2016;Gomez-Arbelaez et al. 、2017）または断続的な断食（Templeman et al。、2020）。 腫瘍学の観点から、ケトジェニックダイエット (KD) は潜在的に有益な効果が報告されており、悪性腫瘍を予防し、腫瘍の増殖を減少させることができます。 一部の研究では、患者の生存率が向上し、細胞傷害性治療の副作用が軽減され、がん治療の有効性が強化されたことさえ示されています（Klement、2019）。

また、体重を減らすための健康的なライフスタイルのグループ教育介入プログラムに基づく治療は、脂肪量の減少と生活習慣の改善にプラスの結果をもたらしており（Porca et al、Clin Nutr、審査中）、現在、肥満に対抗する最も有望な治療戦略の1つとなっています。普及率。

私たちは、積極的な腫瘍治療中にこの研究で評価される有望な減量戦略は、肥満に関連した乳がんに伴うエピジェネティックなマークを逆転させることにより、腫瘍治療への反応と肥満乳がん女性の予後を改善するのに役立つ可能性があると提案します。代謝状態の改善によって。