Perda de peso induzida por intervenção nutricional durante o tratamento oncológico do câncer de mama relacionado à obesidade (NUTOBREST)

A obesidade em si é considerada a segunda principal causa evitável de cancro, depois do tabagismo (Renehan e Soerjomataram, 2016; Islami et al., 2019). A epidemia mundial de obesidade não mostrou sinais de diminuição, sendo urgentemente necessária uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes ao cancro associado à obesidade, com o objectivo de encontrar novos alvos terapêuticos para combater o cancro relacionado com a obesidade em geral e o cancro da mama em particular. O aumento da morbidade e mortalidade do câncer relacionado à obesidade é atribuído principalmente ao tecido adiposo disfuncional. Portanto, visar a disfunção do tecido adiposo proporciona uma estratégia promissora para a prevenção e terapia do câncer.

O câncer de mama (CM) é o câncer feminino mais comum em todo o mundo e a segunda causa comum de morte relacionada ao câncer em mulheres. Em 2018, foram diagnosticados cerca de 2 milhões de novos casos de CM, representando 15% das mortes dos 10 cancros mais comuns (Bray et al., 2018). Até 2030, espera-se que o cancro ultrapasse as doenças cardiovasculares, sendo a principal causa de morte em todas as faixas etárias, contribuindo para um aumento de 45% no número de diagnósticos de doenças malignas durante os próximos 10 anos. Isto se deve ao surgimento do aumento da prevalência de fatores de risco, principalmente diabetes (diabetes mellitus e obesidade) tanto nos países desenvolvidos como nos países em desenvolvimento (Christodoulatos et al., 2019).

Os factores de risco para o cancro da mama incluem excesso de peso e distúrbios metabólicos, que têm sido associados a um mau prognóstico desta doença (Bousquenaud et al., 2018;Kliemann et al., 2019;Le et al., 2019). Assim, o Fundo Mundial para a Investigação do Cancro (WCRF) concluiu que estilos de vida saudáveis ​​podem ajudar a prevenir até 70% dos casos de cancro. Isso inclui alimentação saudável, atividade física regular, peso saudável e evitar fumar e beber álcool (Clinton et al., 2019). A obesidade está associada a uma maior carga tumoral em mulheres na pós-menopausa com diagnóstico de câncer de mama e com maior grau de tumor. Além disso, a obesidade e o excesso de peso estão associados a um pior prognóstico e a um aumento na taxa de mortalidade por cancro da mama. De facto, recentemente num trabalho realizado pelo nosso grupo de investigação (Crujeiras et al., 2012), verificou-se numa população homogénea em Espanha que a prevalência de obesidade entre pacientes com cancro da mama era significativamente superior à prevalência observada entre mulheres de a população espanhola em geral. Este aumento na prevalência foi especialmente evidente em mulheres com cancro da mama na pós-menopausa (Crujeiras et al., 2012). No entanto, embora existam evidências epidemiológicas da relação entre obesidade e cancro, os mecanismos moleculares desta relação não são bem conhecidos.

Mecanismos de obesidade e câncer: Fatores secretados pelo tecido adiposo, inflamação, estresse oxidativo, epigenética.

Existem várias hipóteses que foram propostas como envolvidas na relação entre obesidade e câncer. Dentre eles, a maioria dos estudos recentes está focada no efeito do tecido adiposo disfuncional observado na obesidade (Cabia et al., 2016). Corroborando esta hipótese, um trabalho recente do nosso grupo de pesquisa demonstrou que o secretoma do tecido adiposo visceral obeso é capaz de induzir maior proliferação de linhagens celulares de tumor de mama (Crujeiras et al., 2016).

Além disso, estudos recentes mostraram que a tumorigênese é caracterizada por diferenças importantes na transformação genética e epigenética do epitélio. Essa transformação envolve, entre outros processos, modificações na metilação do DNA e regulação de microRNAs intracelulares (miRNAs) que favorecem a progressão tumoral e metástase ao silenciar genes supressores tumorais. A inflamação parece desempenhar um papel importante no aumento dessas alterações epigenéticas através do aumento na liberação de citocinas, espécies reativas de oxigênio (ROS) e hipóxia (Murata, 2018).

Alterações na expressão gênica induzidas por modificações epigenéticas surgiram como uma alternativa pela qual o ambiente pode exercer efeitos nocivos ao organismo. Assim, existem diferentes fatores que têm a capacidade de ativar a regulação epigenética, tais como fatores dietéticos, atividade física e toxicidades ambientais. Além disso, há evidências da associação entre o peso corporal com padrões diferenciais de metilação, bem como o efeito do aumento dos níveis de estrogênio e da inflamação na regulação epigenética de genes relacionados à carcinogênese (Crujeiras et al., 2013).

Portanto, um dos possíveis mecanismos envolvidos na associação entre obesidade e câncer de mama poderia ser o efeito do estresse oxidativo e da inflamação induzidos pelo excesso de adiposidade na metilação do DNA no tecido mamário (Crujeiras et al., 2013; Cabia et al., 2016) . Neste contexto, descrevemos recentemente que a obesidade e o estado de menopausa modulam o padrão de metilação dos tumores de mama (Crujeiras et al., 2017b). Esse perfil diferencial na metilação foi observado em tumores de mama e poderia sugerir a existência de um subtipo molecular específico de câncer de mama induzido pelo excesso de peso corporal. Como os mecanismos epigenéticos são reversíveis e também a inflamação e o estresse oxidativo induzidos pelo tecido adiposo disfuncional da obesidade podem ser reduzidos, o resultado do câncer de mama relacionado à obesidade poderia ser melhorado por uma terapia para perder peso em mulheres com câncer de mama e obesidade.

Perda de peso no tratamento do câncer relacionado à obesidade As estratégias para perda de peso demonstraram ser capazes de reduzir os marcadores inflamatórios e de estresse oxidativo em pacientes obesos. Assim, intervenções como a restrição calórica e o treino físico podem reduzir o stress oxidativo, aumentando as defesas antioxidantes, diminuindo a massa gorda, melhorando o controlo glicémico, reduzindo os lípidos no sangue e aumentando a ingestão de antioxidantes provenientes de frutas ou legumes (Crujeiras et al., 2006; Crujeiras et al., 2006; Crujeiras et al., 2006; Crujeiras et al. ., 2007). Assim, a restrição calórica por si só é capaz de melhorar o estresse oxidativo relacionado à obesidade, aumentando o estresse mitocondrial (Crujeiras et al., 2008a; Crujeiras et al., 2009), e regula diferencialmente a expressão do estresse oxidativo e dos genes relacionados à inflamação, bem como o expressão gênica de sirtuínas, proteínas envolvidas na melhoria da expectativa de vida (Crujeiras et al., 2008b). Mais recentemente, nosso grupo evidenciou que uma intervenção para perda de peso baseada na restrição energética é capaz de reverter os efeitos da obesidade na expressão de genes promotores de tumores hepáticos em modelos animais (Izquierdo et al., 2019).

A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) destacou que a obesidade é um dos fatores de risco de estilo de vida evitáveis ​​mais importantes para a mortalidade por câncer (Ligibel et al., 2019). Existem benefícios clínicos e económicos associados à identificação de indivíduos que devem receber tratamento preventivo ou clínico, e a perda de peso através da modificação do estilo de vida (por exemplo, dieta adequada e exercício) pode ser uma abordagem eficaz. Devido a isto, nos últimos anos, foram realizados em todo o mundo vários estudos de intervenção para sobreviventes de cancro da mama com o objectivo de perda de peso (Winkels et al., 2017;Ando et al., 2019). Existem plausibilidades biológicas de que a obesidade possa ser um modificador de efeito do tratamento, mas as evidências de estudos clínicos são inconsistentes (Renehan et al., 2016). Muitos estudos avaliaram o impacto do exercício e das intervenções para perda de peso na aptidão cardiorrespiratória, no funcionamento físico, na redução da fadiga, entre outros, mas as evidências que demonstram que as intervenções no estilo de vida durante o tratamento ativo afetam os resultados do câncer, como recorrência ou mortalidade ou a resposta ao tratamento, são limitadas. (Ligibel et al., 2019).

A tendência atual para o tratamento da obesidade está focada em terapias que induzem cetose, como uma dieta cetogênica de muito baixas calorias, que são capazes de induzir uma redução na massa gorda, preservando a massa muscular (Moreno et al., 2016; Gomez-Arbelaez et al. , 2017) ou jejum intermitente (Templeman et al., 2020). Do ponto de vista oncológico, as dietas cetogênicas (DC) têm relatado efeitos potencialmente benéficos, que foram capazes de prevenir malignidades e diminuir o crescimento tumoral. Alguns estudos demonstraram mesmo aumento da sobrevivência dos pacientes, redução dos efeitos secundários dos tratamentos citotóxicos e intensificação da eficácia das terapias contra o cancro (Klement, 2019).

Além disso, as terapias baseadas num programa de intervenção educativa em grupo de estilo de vida saudável para perder peso têm resultados positivos na redução da massa gorda e na melhoria dos hábitos de vida (Porca et al, Clin Nutr, em revisão) e atualmente estão entre as estratégias terapêuticas mais promissoras para combater a obesidade prevalência.

Propomos que as estratégias promissoras de perda de peso a serem avaliadas neste estudo durante a terapia oncológica ativa poderiam ser úteis para melhorar a resposta à terapia oncológica e o prognóstico de mulheres com câncer de mama com obesidade, revertendo as marcas epigenéticas do câncer de mama relacionado à obesidade acompanhado por uma melhoria do estado metabólico.