Pérdida de peso inducida por intervenciones nutricionales durante el tratamiento oncológico del cáncer de mama relacionado con la obesidad (NUTOBREST)

La obesidad en sí se considera la segunda causa evitable de cáncer, después del tabaquismo (Renehan y Soerjomataram, 2016;Islami et al., 2019). La epidemia mundial de obesidad no ha mostrado signos de disminuir; se necesita urgentemente una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes al cáncer asociado a la obesidad con el objetivo de encontrar nuevos objetivos terapéuticos para contrarrestar el cáncer relacionado con la obesidad en general y el cáncer de mama en particular. El aumento de la morbilidad y la mortalidad del cáncer relacionado con la obesidad se atribuye principalmente al tejido adiposo disfuncional. Por lo tanto, abordar la disfunción del tejido adiposo proporciona una estrategia prometedora para la prevención y terapia del cáncer.

El cáncer de mama (CM) es el cáncer femenino más común en todo el mundo y la segunda causa común de muerte relacionada con el cáncer en las mujeres. En 2018, se diagnosticaron alrededor de 2 millones de nuevos casos de CM, lo que representó el 15% de las muertes por los 10 cánceres más comunes (Bray et al., 2018). Se espera que para 2030 el cáncer supere a las enfermedades cardiovasculares y sea la principal causa de muerte en todas las categorías de edad, lo que contribuirá a un aumento del 45% en el número de tumores malignos diagnosticados durante los próximos 10 años. Esto se debe al surgimiento de una mayor prevalencia de factores de riesgo, principalmente diabesidad (diabetes mellitus y obesidad) tanto en países desarrollados como en desarrollo (Christodoulatos et al., 2019).

Los factores de riesgo del cáncer de mama incluyen el exceso de peso y los trastornos metabólicos, que se han relacionado con un mal pronóstico de esta enfermedad (Bousquenaud et al., 2018; Kliemann et al., 2019; Le et al., 2019). Así, el Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer (WCRF) ha concluido que los estilos de vida saludables pueden ayudar a prevenir hasta el 70% de los casos de cáncer. Estos incluyen una dieta saludable, actividad física regular, un peso saludable y evitar fumar y beber alcohol (Clinton et al., 2019). La obesidad se asocia con una mayor carga tumoral en mujeres posmenopáusicas diagnosticadas de cáncer de mama y con mayor grado de tumoración. Además, la obesidad y el sobrepeso están relacionados con un peor pronóstico y un aumento de la tasa de mortalidad por cáncer de mama. De hecho, recientemente en un trabajo realizado por nuestro grupo de investigación (Crujeiras et al., 2012), se encontró en una población homogénea en España que la prevalencia de obesidad entre pacientes con cáncer de mama era significativamente mayor que la prevalencia observada entre mujeres de la población general española. Este aumento de la prevalencia fue especialmente evidente en mujeres con cáncer de mama posmenopáusico (Crujeiras et al., 2012). Sin embargo, aunque existe evidencia epidemiológica de la relación entre obesidad y cáncer, los mecanismos moleculares de esta relación no se conocen bien.

Mecanismos de obesidad y cáncer: factores secretados por el tejido adiposo, inflamación, estrés oxidativo, epigenética.

Hay varias hipótesis que se propusieron sobre la relación entre la obesidad y el cáncer. Entre ellos, la mayoría de los estudios recientes se centran en el efecto del tejido adiposo disfuncional observado en la obesidad (Cabia et al., 2016). Apoyando esta hipótesis, un trabajo reciente de nuestro grupo de investigación demostró que el secretoma del tejido adiposo visceral del obeso es capaz de inducir una mayor proliferación de líneas celulares de tumores de mama (Crujeiras et al., 2016).

Además, estudios recientes han demostrado que la tumorigénesis se caracteriza por diferencias importantes en la transformación genética y epigenética del epitelio. Esta transformación implica, entre otros procesos, modificaciones en la metilación del ADN y la regulación de los microARN intracelulares (miARN) que favorecen la progresión tumoral y la metástasis al silenciar genes supresores de tumores. La inflamación parece jugar un papel importante en el aumento de estas alteraciones epigenéticas a través del aumento en la liberación de citoquinas, especies reactivas de oxígeno (ROS) e hipoxia (Murata, 2018).

Las alteraciones en la expresión genética inducidas por modificaciones epigenéticas han surgido como una alternativa por la cual el ambiente puede ejercer efectos nocivos sobre el organismo. Así, existen diferentes factores que tienen capacidad de activar la regulación epigenética como son los factores dietéticos, la actividad física y las toxicidades ambientales. Además, existe evidencia sobre la asociación entre el peso corporal con patrones diferenciales de metilación así como el efecto del aumento de los niveles de estrógeno y la inflamación en la regulación epigenética de genes relacionados con la carcinogénesis (Crujeiras et al., 2013).

Por tanto, uno de los posibles mecanismos implicados en la asociación entre obesidad y cáncer de mama podría ser el efecto del estrés oxidativo y la inflamación inducida por el exceso de adiposidad sobre la metilación del ADN en el tejido mamario (Crujeiras et al., 2013;Cabia et al., 2016) . En este contexto, recientemente hemos descrito que la obesidad y el estado menopáusico modulan el patrón de metilación de los tumores de mama (Crujeiras et al., 2017b). Este perfil diferencial en la metilación se observó en tumores de mama y podría sugerir la existencia de un subtipo molecular específico de cáncer de mama inducido por exceso de peso corporal. Debido a que los mecanismos epigenéticos son reversibles y también se puede reducir la inflamación y el estrés oxidativo inducidos por el tejido adiposo disfuncional de la obesidad, el resultado del cáncer de mama relacionado con la obesidad podría mejorarse mediante una terapia para perder peso en mujeres con cáncer de mama y obesidad.

Pérdida de peso en el tratamiento del cáncer relacionado con la obesidad Se demostró que las estrategias para perder peso pueden reducir los marcadores inflamatorios y de estrés oxidativo en pacientes obesos. Por lo tanto, intervenciones como la restricción calórica y el entrenamiento físico pueden reducir el estrés oxidativo al aumentar las defensas antioxidantes, disminuir la masa grasa, mejorar el control glucémico, reducir los lípidos en sangre y aumentar la ingesta de antioxidantes de frutas o legumbres (Crujeiras et al., 2006; Crujeiras et al. ., 2007). Por lo tanto, la restricción calórica por sí sola es capaz de mejorar el estrés oxidativo relacionado con la obesidad al mejorar el estrés mitocondrial (Crujeiras et al., 2008a; Crujeiras et al., 2009), y regula diferencialmente la expresión del estrés oxidativo y los genes relacionados con la inflamación, así como la expresión génica de sirtuinas, proteínas implicadas en la mejora de la esperanza de vida (Crujeiras et al., 2008b). Más recientemente, nuestro grupo ha demostrado que una intervención de pérdida de peso basada en restricción energética es capaz de revertir los efectos de la obesidad en la expresión de genes promotores de tumores hepáticos en modelos animales (Izquierdo et al., 2019).

La Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) ha destacado que la obesidad es uno de los factores de riesgo de estilo de vida prevenibles más importantes para la mortalidad por cáncer (Ligibel et al., 2019). Existen beneficios clínicos y económicos asociados con la identificación de personas que deben recibir tratamiento clínico o preventivo, y la pérdida de peso mediante la modificación del estilo de vida (p. ej., dieta adecuada y ejercicio) puede ser un enfoque eficaz. Debido a esto, en los últimos años se han realizado en todo el mundo una serie de estudios de ensayos de intervención para sobrevivientes de cáncer de mama destinados a perder peso (Winkels et al., 2017; Ando et al., 2019). Existen posibilidades biológicas de que la obesidad pueda ser un modificador del efecto del tratamiento, pero la evidencia que respalda los estudios clínicos es inconsistente (Renehan et al., 2016). Muchos ensayos han evaluado el impacto del ejercicio y las intervenciones de pérdida de peso en la aptitud cardiorrespiratoria, el funcionamiento físico y la reducción de la fatiga, entre otros, pero la evidencia que demuestra que las intervenciones en el estilo de vida durante el tratamiento activo afectan los resultados del cáncer, como la recurrencia o la mortalidad o la respuesta al tratamiento, es limitada. (Ligibel et al., 2019).

La tendencia actual en el tratamiento de la obesidad se centra en terapias que inducen la cetosis, como una dieta cetogénica muy baja en calorías, que son capaces de inducir una reducción de la masa grasa preservando la masa muscular (Moreno et al., 2016; Gómez-Arbelaez et al. , 2017) o ayuno intermitente (Templeman et al., 2020). Desde el punto de vista oncológico, las dietas cetogénicas (DC) han reportado efectos potencialmente beneficiosos, que lograron prevenir enfermedades malignas y disminuir el crecimiento tumoral. Algunos estudios incluso han demostrado una mayor supervivencia de los pacientes, una reducción de los efectos secundarios de los tratamientos citotóxicos y una mayor eficacia de las terapias contra el cáncer (Klement, 2019).

Asimismo, las terapias basadas en un programa de intervención educativa grupal de estilo de vida saludable para perder peso tienen resultados positivos en la reducción de la masa grasa y la mejora de los hábitos de vida (Porca et al, Clin Nutr, en revisión) y actualmente se encuentran entre las estrategias terapéuticas más prometedoras para contrarrestar la obesidad. predominio.

Proponemos que las prometedoras estrategias de pérdida de peso que se evaluarán en este estudio durante la terapia oncológica activa podrían ser útiles para mejorar la respuesta a la terapia oncológica y el pronóstico de las mujeres con cáncer de mama y obesidad al revertir las marcas epigenéticas del cáncer de mama relacionado con la obesidad acompañado. por una mejora del estado metabólico.