Ernæringsintervention-induceret vægttab under onkologisk behandling af fedme-relateret brystkræft (NUTOBREST)

Fedme i sig selv betragtes som den næstførende undgåelige årsag til kræft efter rygning (Renehan og Soerjomataram, 2016; Islami et al., 2019). Den verdensomspændende fedmeepidemi har ikke vist tegn på at aftage, bedre forståelse af mekanismerne bag fedmeassocieret kræft er et presserende behov med det formål at finde nye terapeutiske mål til at modvirke den fedme-relaterede kræftsygdom i almindelighed og brystkræft i særdeleshed. Den øgede sygelighed og dødelighed af fedme-relateret cancer tilskrives for det meste dysfunktionelt fedtvæv. Derfor giver målretning mod dysfunktionen af ​​fedtvæv en lovende strategi for cancerforebyggelse og -terapi.

Brystkræft (BC) er den mest almindelige kvindelige kræftsygdom på verdensplan og den anden almindelige årsag til kræftrelateret død hos kvinder. I 2018 blev omkring 2 millioner nye tilfælde af BC diagnosticeret, hvilket repræsenterede 15 % af dødsfaldene af de 10 mest almindelige kræftformer (Bray et al., 2018). I 2030 forventes kræft at overgå hjerte-kar-sygdom, som er den fremherskende dødsårsag blandt alle alderskategorier, hvilket bidrager til en stigning på 45 % i antallet af diagnosticerede maligne sygdomme i løbet af de næste 10 år. Dette skyldes fremkomsten af ​​den øgede forekomst af risikofaktorer, hovedsageligt diabetes (diabetes mellitus og fedme) i både udviklede lande og udviklingslande (Christodoulatos et al., 2019).

Risikofaktorer for brystkræft omfatter overvægt og metaboliske forstyrrelser, som er blevet forbundet med en dårlig prognose for denne sygdom (Bousquenaud et al., 2018; Kliemann et al., 2019; Le et al., 2019). World Cancer Research Fund (WCRF) har således konkluderet, at sund livsstil kan være med til at forebygge op til 70 % af kræfttilfældene. Disse omfatter sund kost, regelmæssig fysisk aktivitet, sund vægt og undgåelse af rygning og alkoholdrikning (Clinton et al., 2019). Fedme er forbundet med en større tumorbyrde hos postmenopausale kvinder diagnosticeret med brystkræft og med en højere grad af tumor. Derudover er fedme og overvægt forbundet med en dårligere prognose og en stigning i brystkræftdødsfald. Faktisk blev det for nylig i et arbejde udført af vores forskningsgruppe (Crujeiras et al., 2012) fundet i en homogen befolkning i Spanien, at forekomsten af ​​fedme blandt brystkræftpatienter var signifikant højere end forekomsten observeret blandt kvinder den almindelige spanske befolkning. Denne stigning i prævalens var især tydelig hos kvinder med postmenopausal brystkræft (Crujeiras et al., 2012). Men selvom der er epidemiologiske beviser for sammenhængen mellem fedme og kræft, er de molekylære mekanismer i dette forhold ikke velkendte.

Fedme og kræftmekanismer: Fedtvævsudskilte faktorer, inflammation, oxidativt stress, epigenetik.

Der er flere hypoteser, der blev foreslået at være involveret i forholdet mellem fedme og kræft. Blandt dem er de fleste af de seneste undersøgelser fokuseret på effekten af ​​det dysfunktionelle fedtvæv observeret ved fedme (Cabia et al., 2016). Til støtte for denne hypotese viste et nyligt arbejde fra vores forskningsgruppe, at det fede viscerale fedtvævssekretom er i stand til at inducere højere proliferation af brysttumorcellelinjer (Crujeiras et al., 2016).

Desuden har nyere undersøgelser vist, at tumorgenese er karakteriseret ved vigtige forskelle i den genetiske og epigenetiske transformation af epitelet. Denne transformation involverer blandt andre processer modifikationer i DNA-methylering og regulering af intracellulære mikroRNA'er (miRNA'er), som begunstiger tumorprogression og metastasering ved at dæmpe tumorsuppressorgener. Inflammation ser ud til at spille en vigtig rolle i at øge disse epigenetiske ændringer gennem stigningen i frigivelsen af ​​cytokiner, reaktive oxygenarter (ROS) og hypoxi (Murata, 2018).

Ændringer i genekspression induceret af epigenetiske modifikationer er dukket op som et alternativ, hvorved miljøet kan udøve skadelige virkninger på organismen. Der er således forskellige faktorer, der har kapacitet til at aktivere epigenetisk regulering såsom kostfaktorer, fysisk aktivitet og miljømæssige toksiciteter. Derudover er der dokumentation for sammenhængen mellem kropsvægt og differentielle methyleringsmønstre samt effekten af ​​øgede østrogenniveauer og inflammation på den epigenetiske regulering af gener relateret til carcinogenese (Crujeiras et al., 2013).

Derfor kunne en af ​​de mulige mekanismer involveret i sammenhængen mellem fedme og brystkræft være effekten af ​​oxidativt stress og inflammation induceret af overskydende fedt på DNA-methylering i brystvæv (Crujeiras et al., 2013;Cabia et al., 2016) . I denne sammenhæng har vi for nylig beskrevet, at fedme og menopausal tilstand modulerer methyleringsmønsteret af brysttumorer (Crujeiras et al., 2017b). Disse differentielle profiler i methylering blev observeret i brysttumorer og kunne antyde eksistensen af ​​en specifik molekylær undertype af brystkræft induceret af overskydende kropsvægt. Fordi epigenetiske mekanismer er reversible, og også den inflammation og oxidative stress induceret af det dysfunktionelle fedtvæv af fedme kan reduceres, kan resultatet af fedme-relateret brystkræft forbedres ved en terapi for at tabe sig hos brystkræftkvinder med fedme.

Vægttab i behandlingen af ​​fedme-relateret cancer Strategierne til at tabe sig blev vist at kunne reducere de inflammatoriske og oxidative stressmarkører hos overvægtige patienter. Således kan interventioner såsom kaloriebegrænsning og træningstræning reducere oxidativ stress ved at øge antioxidantforsvaret, reducere fedtmassen, forbedre glykæmisk kontrol, reducere blodlipider og øge antioxidantindtaget fra frugter eller bælgplanter (Crujeiras et al., 2006;Crujeiras et al. ., 2007). Derfor er kaloriebegrænsning alene i stand til at forbedre fedme-relateret oxidativ stress ved at forbedre mitokondrie (Crujeiras et al., 2008a; Crujeiras et al., 2009), og det regulerer differentielt ekspressionen af ​​oxidativ stress og inflammationsrelaterede gener såvel som genekspression af sirtuiner, proteiner involveret i at forbedre levetiden (Crujeiras et al., 2008b). Senest har vores gruppe bevist, at en energirestriktionsbaseret vægttabsintervention er i stand til at vende virkningerne af fedme på ekspressionen af ​​levertumor-fremmende gener i dyremodeller (Izquierdo et al., 2019).

American Society of Clinical Oncology (ASCO) har fremhævet, at fedme er en af ​​de mest kardinal forebyggelige livsstilsrisikofaktorer for kræftdødelighed (Ligibel et al., 2019). Der er kliniske og økonomiske fordele forbundet med at identificere personer, der bør modtage forebyggende eller klinisk behandling, og vægttab gennem livsstilsændringer (f.eks. korrekt kost og motion) kan være en effektiv tilgang. På grund af dette er der i de senere år gennemført en række interventionsforsøg for brystkræftoverlevere rettet mod vægttab på verdensplan (Winkels et al., 2017; Ando et al., 2019). Der er biologiske sandsynligheder for, at fedme kan være en effektmodifikator af behandling, men understøttende evidens fra kliniske undersøgelser er inkonsekvent (Renehan et al., 2016). Mange forsøg har evalueret virkningen af ​​trænings- og vægttabsinterventioner på kardiorespiratorisk kondition, fysisk funktion, reduktion af træthed blandt andre, men beviser, der viser, at livsstilsinterventioner under aktiv behandling påvirker kræftresultater, såsom recidiv eller dødelighed eller respons på behandling er begrænset (Ligibel et al., 2019).

Den nuværende trend for fedmebehandling er fokuseret på terapier, der inducerer ketose, såsom en ketogen diæt med meget lavt kalorieindhold, der er i stand til at inducere en reduktion i fedtmasse ved at bevare muskelmassen (Moreno et al., 2016; Gomez-Arbelaez et al. , 2017) eller intermitterende faste (Templeman et al., 2020). Siden et onkologisk synspunkt har ketogene diæter (KD) rapporteret potentielt gavnlige virkninger, som var i stand til at forhindre maligniteter og mindske tumorvækst. Nogle undersøgelser har endda vist øget patientoverlevelse, reducerede bivirkninger af cytotoksiske behandlinger og intensiveret effektivitet af kræftbehandlinger (Klement, 2019).

Også terapier baseret på et gruppeuddannelsesinterventionsprogram for sund livsstil for at tabe har positive resultater med hensyn til at reducere fedtmassen og forbedre livsstilsvaner (Porca et al, Clin Nutr, under revision) og er i øjeblikket blandt de mest lovende terapeutiske strategier til at modvirke fedme udbredelse.

Vi foreslår, at de lovende vægttabsstrategier, der skal evalueres i denne undersøgelse under den aktive onkologiske terapi, kan være nyttige til at forbedre responsen på onkologisk terapi og prognosen for brystkræftkvinder med fedme ved at vende de epigenetiske mærker af fedme-relateret brystkræft ledsaget ved en metabolisk tilstandsforbedring.