Perdita di peso indotta da interventi nutrizionali durante il trattamento oncologico del cancro al seno correlato all'obesità (NUTOBREST)

L’obesità stessa è considerata la seconda causa evitabile di cancro, dopo il fumo (Renehan e Soerjomataram, 2016; Islami et al., 2019). L’epidemia mondiale di obesità non ha mostrato segni di diminuzione, è urgentemente necessaria una migliore comprensione dei meccanismi alla base del cancro associato all’obesità con l’obiettivo di trovare nuovi bersagli terapeutici per contrastare il cancro correlato all’obesità in generale e il cancro al seno in particolare. L’aumento della morbilità e della mortalità dei tumori legati all’obesità sono per lo più attribuiti alla disfunzione del tessuto adiposo. Pertanto, mirare alla disfunzione del tessuto adiposo fornisce una strategia promettente per la prevenzione e la terapia del cancro.

Il cancro al seno (BC) è il tumore femminile più comune in tutto il mondo e la seconda causa comune di morte correlata al cancro nelle donne. Nel 2018, sono stati diagnosticati circa 2 milioni di nuovi casi di BC, che rappresentano il 15% dei decessi dei 10 tumori più comuni (Bray et al., 2018). Si prevede che entro il 2030 il cancro supererà le malattie cardiovascolari che rappresentano la principale causa di morte tra tutte le categorie di età, contribuendo ad un aumento del 45% del numero di diagnosi di tumori maligni nei prossimi 10 anni. Ciò è dovuto all’emergere di una maggiore prevalenza di fattori di rischio, principalmente il diabete (diabete mellito e obesità) sia nei paesi sviluppati che in quelli in via di sviluppo (Christodoulatos et al., 2019).

I fattori di rischio per il cancro al seno comprendono l’eccesso di peso e i disturbi metabolici, che sono stati collegati a una prognosi sfavorevole di questa malattia (Bousquenaud et al., 2018;Kliemann et al., 2019;Le et al., 2019). Pertanto, il Fondo mondiale per la ricerca sul cancro (WCRF) ha concluso che stili di vita sani possono aiutare a prevenire fino al 70% dei casi di cancro. Questi includono una dieta sana, un’attività fisica regolare, un peso sano ed evitare il fumo e il consumo di alcol (Clinton et al., 2019). L’obesità è associata a un maggiore carico tumorale nelle donne in postmenopausa con diagnosi di cancro al seno e con un grado di tumore più elevato. Inoltre, l’obesità e il sovrappeso sono collegati a una prognosi peggiore e a un aumento del tasso di mortalità per cancro al seno. Infatti, recentemente in un lavoro svolto dal nostro gruppo di ricerca (Crujeiras et al., 2012), è stato riscontrato in una popolazione omogenea spagnola che la prevalenza dell’obesità tra le pazienti affette da cancro al seno era significativamente superiore alla prevalenza osservata tra le donne di la popolazione spagnola generale. Questo aumento della prevalenza è stato particolarmente evidente nelle donne con cancro al seno in postmenopausa (Crujeiras et al., 2012). Tuttavia, sebbene esista evidenza epidemiologica della relazione tra obesità e cancro, i meccanismi molecolari di questa relazione non sono ben conosciuti.

Meccanismi dell'obesità e del cancro: fattori secreti dal tessuto adiposo, infiammazione, stress ossidativo, epigenetica.

Sono state proposte diverse ipotesi che potrebbero essere coinvolte nella relazione tra obesità e cancro. Tra questi, la maggior parte degli studi recenti si concentra sull’effetto del tessuto adiposo disfunzionale osservato nell’obesità (Cabia et al., 2016). A sostegno di questa ipotesi, un recente lavoro del nostro gruppo di ricerca ha dimostrato che il secretoma del tessuto adiposo viscerale obeso è in grado di indurre una maggiore proliferazione delle linee cellulari del tumore al seno (Crujeiras et al., 2016).

Inoltre, studi recenti hanno dimostrato che la tumorigenesi è caratterizzata da importanti differenze nella trasformazione genetica ed epigenetica dell'epitelio. Questa trasformazione comporta, tra gli altri processi, modifiche nella metilazione del DNA e nella regolazione dei microRNA intracellulari (miRNA) che favoriscono la progressione del tumore e la metastasi silenziando i geni oncosoppressori. L’infiammazione sembra svolgere un ruolo importante nell’aumentare queste alterazioni epigenetiche attraverso l’aumento del rilascio di citochine, specie reattive dell’ossigeno (ROS) e ipossia (Murata, 2018).

Le alterazioni nell'espressione genica indotte da modifiche epigenetiche sono emerse come un'alternativa per cui l'ambiente può esercitare effetti dannosi sull'organismo. Pertanto, esistono diversi fattori che hanno la capacità di attivare la regolazione epigenetica come fattori dietetici, attività fisica e tossicità ambientale. Inoltre, esistono prove dell'associazione tra peso corporeo e modelli di metilazione differenziale, nonché dell'effetto dell'aumento dei livelli di estrogeni e dell'infiammazione sulla regolazione epigenetica dei geni correlati alla carcinogenesi (Crujeiras et al., 2013).

Pertanto, uno dei possibili meccanismi coinvolti nell’associazione tra obesità e cancro al seno potrebbe essere l’effetto dello stress ossidativo e dell’infiammazione indotta dall’eccesso di adiposità sulla metilazione del DNA nel tessuto mammario (Crujeiras et al., 2013; Cabia et al., 2016). . In questo contesto, recentemente, abbiamo descritto che l’obesità e lo stato menopausale modulano il modello di metilazione dei tumori al seno (Crujeiras et al., 2017b). Questi profili differenziali nella metilazione sono stati osservati nei tumori al seno e potrebbero suggerire l'esistenza di uno specifico sottotipo molecolare di cancro al seno indotto dall'eccesso di peso corporeo. Poiché i meccanismi epigenetici sono reversibili e anche l’infiammazione e lo stress ossidativo indotti dal tessuto adiposo disfunzionale dell’obesità possono essere ridotti, l’esito del cancro al seno correlato all’obesità potrebbe essere migliorato da una terapia per perdere peso nelle donne affette da cancro al seno con obesità.

Perdita di peso nel trattamento del cancro correlato all'obesità Le strategie per perdere peso hanno dimostrato di essere in grado di ridurre i marcatori di stress infiammatorio e ossidativo nei pazienti obesi. Pertanto, interventi come la restrizione calorica e l’allenamento fisico, possono ridurre lo stress ossidativo aumentando le difese antiossidanti, diminuendo la massa grassa, migliorando il controllo glicemico, riducendo i lipidi nel sangue e aumentando l’assunzione di antiossidanti da frutta o legumi (Crujeiras et al., 2006;Crujeiras et al. ., 2007). Pertanto, la restrizione calorica da sola è in grado di migliorare lo stress ossidativo correlato all’obesità migliorando i mitocondri (Crujeiras et al., 2008a; Crujeiras et al., 2009) e regola in modo differenziale l’espressione dei geni correlati allo stress ossidativo e all’infiammazione, nonché la espressione genica delle sirtuine, proteine ​​coinvolte nel miglioramento della durata della vita (Crujeiras et al., 2008b). Più recentemente, il nostro gruppo ha dimostrato che un intervento di perdita di peso basato sulla restrizione energetica è in grado di invertire gli effetti dell’obesità sull’espressione dei geni che promuovono il tumore al fegato in modelli animali (Izquierdo et al., 2019).

L’American Society of Clinical Oncology (ASCO) ha evidenziato che l’obesità è uno dei principali fattori di rischio prevenibili legati allo stile di vita per la mortalità per cancro (Ligibel et al., 2019). Ci sono benefici clinici ed economici associati all’identificazione degli individui che dovrebbero ricevere un trattamento preventivo o clinico, e la perdita di peso attraverso la modifica dello stile di vita (ad esempio, dieta adeguata ed esercizio fisico) può essere un approccio efficace. Per questo motivo, negli ultimi anni, in tutto il mondo sono stati condotti numerosi studi di intervento per le sopravvissute al cancro al seno mirati alla perdita di peso (Winkels et al., 2017; Ando et al., 2019). Esistono plausibilità biologiche che l’obesità possa essere un modificatore dell’effetto del trattamento, ma le prove a sostegno degli studi clinici sono incoerenti (Renehan et al., 2016). Molti studi hanno valutato l’impatto dell’esercizio fisico e degli interventi di perdita di peso sulla forma cardiorespiratoria, sul funzionamento fisico, sulla riduzione dell’affaticamento, tra gli altri, ma le prove che dimostrano che gli interventi sullo stile di vita durante il trattamento attivo influenzano gli esiti del cancro, come recidiva o mortalità o risposta al trattamento, sono limitate (Ligibel et al., 2019).

L’attuale tendenza per il trattamento dell’obesità si concentra su terapie che inducono chetosi, come una dieta chetogenica a bassissimo contenuto calorico, in grado di indurre una riduzione della massa grassa preservando la massa muscolare (Moreno et al., 2016; Gomez-Arbelaez et al. , 2017) o digiuno intermittente (Templeman et al., 2020). Dal punto di vista oncologico, le diete chetogeniche (KD) hanno riportato effetti potenzialmente benefici, in grado di prevenire neoplasie e diminuire la crescita del tumore. Alcuni studi hanno addirittura dimostrato un aumento della sopravvivenza dei pazienti, una riduzione degli effetti collaterali dei trattamenti citotossici e un’efficacia intensificata delle terapie antitumorali (Klement, 2019).

Inoltre, le terapie basate su un programma di intervento educativo di gruppo su uno stile di vita sano per perdere peso hanno risultati positivi sulla riduzione della massa grassa e sul miglioramento delle abitudini di vita (Porca et al, Clin Nutr, in corso di revisione) e attualmente sono tra le strategie terapeutiche più promettenti per contrastare l'obesità prevalenza.

Proponiamo che le promettenti strategie di perdita di peso da valutare in questo studio durante la terapia oncologica attiva potrebbero essere utili per migliorare la risposta alla terapia oncologica e la prognosi delle donne con cancro al seno con obesità invertendo i segni epigenetici del cancro al seno correlato all'obesità accompagnato da un miglioramento dello stato metabolico.