Nutriční intervence navozené hubnutí během onkologické léčby rakoviny prsu související s obezitou (NUTOBREST)

Obezita samotná je po kouření považována za druhou hlavní příčinu rakoviny, které se dá předejít (Renehan a Soerjomataram, 2016;Islami et al., 2019). Celosvětová epidemie obezity neprokázala žádné známky ústupu, je naléhavě nutné lépe porozumět mechanismům, které jsou základem rakoviny související s obezitou, s cílem nalézt nové terapeutické cíle, které by čelily rakovině související s obezitou obecně a rakovině prsu zvláště. Zvýšená morbidita a mortalita na rakovinu související s obezitou je většinou připisována dysfunkční tukové tkáni. Zacílení na dysfunkci tukové tkáně proto poskytuje slibnou strategii prevence a terapie rakoviny.

Karcinom prsu (BC) je celosvětově nejčastějším ženským zhoubným nádorem a druhou nejčastější příčinou úmrtí žen na rakovinu. V roce 2018 byly diagnostikovány přibližně 2 miliony nových případů BC, což představovalo 15 % úmrtí z 10 nejčastějších druhů rakoviny (Bray et al., 2018). Očekává se, že do roku 2030 rakovina překoná kardiovaskulární choroby, které jsou převažující příčinou úmrtí ve všech věkových kategoriích, což přispěje k 45% nárůstu počtu diagnostikovaných malignit během příštích 10 let. Je to způsobeno vznikem zvýšené prevalence rizikových faktorů, zejména diabetu (diabetes mellitus a obezita) ve vyspělých i rozvojových zemích (Christodoulatos et al., 2019).

Mezi rizikové faktory rakoviny prsu patří nadváha a metabolické poruchy, které jsou spojovány se špatnou prognózou tohoto onemocnění (Bousquenaud et al., 2018; Kliemann et al., 2019; Le et al., 2019). Světový fond pro výzkum rakoviny (WCRF) tedy dospěl k závěru, že zdravý životní styl může pomoci předejít až 70 % případů rakoviny. Patří mezi ně zdravá strava, pravidelná fyzická aktivita, zdravá váha a vyhýbání se kouření a pití alkoholu (Clinton et al., 2019). Obezita je spojena s větší nádorovou zátěží u postmenopauzálních žen s diagnostikovaným karcinomem prsu a s vyšším stupněm nádoru. Obezita a nadváha jsou navíc spojeny s horší prognózou a zvýšením úmrtnosti na rakovinu prsu. Ve skutečnosti nedávno v práci provedené naší výzkumnou skupinou (Crujeiras et al., 2012) bylo zjištěno v homogenní populaci ve Španělsku, že prevalence obezity u pacientek s rakovinou prsu byla významně vyšší než prevalence pozorovaná u žen běžné španělské populace. Toto zvýšení prevalence bylo patrné zejména u žen s postmenopauzálním karcinomem prsu (Crujeiras et al., 2012). Ačkoli však existují epidemiologické důkazy o vztahu mezi obezitou a rakovinou, molekulární mechanismy tohoto vztahu nejsou dobře známy.

Obezita a nádorové mechanismy: Faktory vylučované tukovou tkání, zánět, oxidační stres, epigenetika.

Existuje několik hypotéz, které byly navrženy, aby se podílely na vztahu mezi obezitou a rakovinou. Mezi nimi se většina současných studií zaměřuje na vliv dysfunkční tukové tkáně pozorované u obezity (Cabia et al., 2016). Na podporu této hypotézy nedávná práce naší výzkumné skupiny prokázala, že obézní sekretom viscerální tukové tkáně je schopen indukovat vyšší proliferaci buněčných linií nádoru prsu (Crujeiras et al., 2016).

Nedávné studie navíc ukázaly, že tumorigeneze je charakterizována důležitými rozdíly v genetické a epigenetické transformaci epitelu. Tato transformace zahrnuje, kromě jiných procesů, modifikace v methylaci DNA a regulaci intracelulárních mikroRNA (miRNA), které podporují progresi nádoru a metastázy umlčením nádorových supresorových genů. Zdá se, že zánět hraje důležitou roli při zvyšování těchto epigenetických změn prostřednictvím zvýšení uvolňování cytokinů, reaktivních forem kyslíku (ROS) a hypoxie (Murata, 2018).

Změny v genové expresi vyvolané epigenetickými modifikacemi se ukázaly jako alternativa, kdy prostředí může mít škodlivé účinky na organismus. Existují tedy různé faktory, které mají schopnost aktivovat epigenetickou regulaci, jako jsou dietní faktory, fyzická aktivita a toxicita prostředí. Kromě toho existují důkazy o spojení mezi tělesnou hmotností a rozdílnými metylačními vzory a také o vlivu zvýšených hladin estrogenů a zánětu na epigenetickou regulaci genů souvisejících s karcinogenezí (Crujeiras et al., 2013).

Jedním z možných mechanismů zapojených do asociace mezi obezitou a rakovinou prsu by proto mohl být vliv oxidačního stresu a zánětu vyvolaného nadměrnou adipozitou na metylaci DNA v prsní tkáni (Crujeiras et al., 2013; Cabia et al., 2016). . V této souvislosti jsme nedávno popsali, že obezita a menopauzální stav modulují metylační vzorec nádorů prsu (Crujeiras et al., 2017b). Tento rozdílný profil v metylaci byl pozorován u nádorů prsu a mohl by naznačovat existenci specifického molekulárního podtypu rakoviny prsu vyvolaného nadměrnou tělesnou hmotností. Vzhledem k tomu, že epigenetické mechanismy jsou reverzibilní a také zánět a oxidační stres vyvolaný dysfunkční tukovou tkání obezity mohou být sníženy, výsledky rakoviny prsu související s obezitou by mohly být zlepšeny terapií ke snížení hmotnosti u žen s rakovinou prsu s obezitou.

Ztráta hmotnosti při léčbě rakoviny související s obezitou Bylo prokázáno, že strategie ke snížení hmotnosti jsou schopny snížit markery zánětlivého a oxidačního stresu u obézních pacientů. Intervence, jako je omezení kalorií a cvičení, tedy mohou snížit oxidační stres zvýšením antioxidační obrany, snížením tukové hmoty, zlepšením kontroly glykémie, snížením krevních lipidů a zvýšením příjmu antioxidantů z ovoce nebo luštěnin (Crujeiras et al., 2006; Crujeiras et al. ., 2007). Samotné omezení kalorií je tedy schopné zlepšit oxidační stres související s obezitou posílením mitochondriálního (Crujeiras et al., 2008a; Crujeiras et al., 2009) a odlišně reguluje expresi oxidačního stresu a genů souvisejících se zánětem, stejně jako genová exprese sirtuinů, proteinů podílejících se na zlepšení délky života (Crujeiras et al., 2008b). V poslední době naše skupina prokázala, že intervence na snížení hmotnosti založená na energetickém omezení je schopna zvrátit účinky obezity na expresi genů podporujících nádory jater na zvířecích modelech (Izquierdo et al., 2019).

Americká společnost klinické onkologie (ASCO) zdůraznila, že obezita je jedním z nejzásadnějších rizikových faktorů životního stylu, kterým lze předcházet, pro úmrtnost na rakovinu (Ligibel et al., 2019). Existují klinické a ekonomické výhody spojené s identifikací jedinců, kteří by měli podstoupit preventivní nebo klinickou léčbu, a účinným přístupem může být hubnutí prostřednictvím úpravy životního stylu (např. správná strava a cvičení). Kvůli tomu byla v posledních letech celosvětově provedena řada intervenčních studií zaměřených na úbytek hmotnosti u pacientek, které přežily rakovinu prsu (Winkels et al., 2017; Ando et al., 2019). Existují biologické věrohodnosti, že obezita může být modifikátorem účinku léčby, ale podpůrné důkazy z klinických studií jsou nekonzistentní (Renehan et al., 2016). Mnoho studií hodnotilo vliv cvičení a intervencí na hubnutí na kardiorespirační zdatnost, fyzické fungování, snížení únavy, mimo jiné, ale důkazy, které prokazují, že zásahy do životního stylu během aktivní léčby ovlivňují výsledky rakoviny, jako je recidiva nebo úmrtnost nebo reakce na léčbu, jsou omezené. (Ligibel a kol., 2019).

Současný trend v léčbě obezity se zaměřuje na terapie, které navozují ketózu, jako je velmi nízkokalorická ketogenní dieta, která je schopna vyvolat redukci tukové hmoty zachováním svalové hmoty (Moreno et al., 2016; Gomez-Arbelaez et al. , 2017) nebo přerušovaný půst (Templeman et al., 2020). Z onkologického hlediska vykazovaly ketogenní diety (KD) potenciálně příznivé účinky, které byly schopny zabránit malignitám a snížit růst nádorů. Některé studie dokonce prokázaly zvýšené přežití pacientů, snížené vedlejší účinky cytotoxické léčby a zesílenou účinnost terapií rakoviny (Klement, 2019).

Terapie založené na skupinovém vzdělávacím intervenčním programu zdravého životního stylu k hubnutí mají také pozitivní výsledky při snižování tukové hmoty a zlepšování životních návyků (Porca et al, Clin Nutr, pod hodnocením) a v současnosti patří mezi nejslibnější terapeutické strategie proti obezitě. prevalence.

Navrhujeme, že slibné strategie hubnutí, které mají být v této studii hodnoceny během aktivní onkologické léčby, by mohly být užitečné pro zlepšení odpovědi na onkologickou léčbu a prognózy žen s rakovinou prsu s obezitou zvrácením epigenetických známek rakoviny prsu související s obezitou. zlepšením metabolického stavu.