Durch Ernährungsinterventionen verursachter Gewichtsverlust während der onkologischen Behandlung von Brustkrebs im Zusammenhang mit Fettleibigkeit (NUTOBREST)

Fettleibigkeit selbst gilt nach dem Rauchen als zweithäufigste vermeidbare Krebsursache (Renehan und Soerjomataram, 2016; Islami et al., 2019). Da die weltweite Adipositas-Epidemie keine Anzeichen eines Abklingens zeigt, ist ein besseres Verständnis der Mechanismen, die Adipositas-assoziiertem Krebs zugrunde liegen, dringend erforderlich, mit dem Ziel, neue therapeutische Ziele zu finden, um dem Adipositas-assoziierten Krebs im Allgemeinen und Brustkrebs im Besonderen entgegenzuwirken. Die erhöhte Morbidität und Mortalität von Krebs im Zusammenhang mit Fettleibigkeit wird hauptsächlich auf dysfunktionales Fettgewebe zurückgeführt. Daher stellt die gezielte Bekämpfung der Funktionsstörung des Fettgewebes eine vielversprechende Strategie für die Krebsprävention und -therapie dar.

Brustkrebs (BC) ist weltweit die häufigste Krebserkrankung bei Frauen und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen. Im Jahr 2018 wurden rund 2 Millionen neue Fälle von BC diagnostiziert, was 15 % der Todesfälle bei den 10 häufigsten Krebsarten ausmacht (Bray et al., 2018). Es wird erwartet, dass Krebs bis zum Jahr 2030 Herz-Kreislauf-Erkrankungen als Haupttodesursache in allen Altersgruppen überholt und in den nächsten zehn Jahren zu einem Anstieg der Zahl der diagnostizierten bösartigen Erkrankungen um 45 % beitragen wird. Dies ist auf die zunehmende Prävalenz von Risikofaktoren, hauptsächlich Diabesität (Diabetes mellitus und Fettleibigkeit), sowohl in Industrie- als auch in Entwicklungsländern zurückzuführen (Christodoulatos et al., 2019).

Zu den Risikofaktoren für Brustkrebs zählen Übergewicht und Stoffwechselstörungen, die mit einer schlechten Prognose dieser Erkrankung in Verbindung gebracht werden (Bousquenaud et al., 2018; Kliemann et al., 2019; Le et al., 2019). So kam der World Cancer Research Fund (WCRF) zu dem Schluss, dass ein gesunder Lebensstil dazu beitragen kann, bis zu 70 % der Krebsfälle zu verhindern. Dazu gehören eine gesunde Ernährung, regelmäßige körperliche Aktivität, ein gesundes Gewicht sowie die Vermeidung von Rauchen und Alkoholkonsum (Clinton et al., 2019). Fettleibigkeit ist mit einer größeren Tumorlast bei postmenopausalen Frauen mit der Diagnose Brustkrebs und einem höheren Tumorgrad verbunden. Darüber hinaus sind Fettleibigkeit und Übergewicht mit einer schlechteren Prognose und einem Anstieg der Brustkrebs-Sterblichkeitsrate verbunden. Tatsächlich wurde kürzlich in einer von unserer Forschungsgruppe durchgeführten Arbeit (Crujeiras et al., 2012) in einer homogenen Bevölkerung in Spanien festgestellt, dass die Prävalenz von Fettleibigkeit bei Brustkrebspatientinnen deutlich höher war als die bei Frauen beobachtete Prävalenz die allgemeine spanische Bevölkerung. Dieser Anstieg der Prävalenz war besonders deutlich bei Frauen mit postmenopausalem Brustkrebs (Crujeiras et al., 2012). Obwohl es epidemiologische Beweise für den Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Krebs gibt, sind die molekularen Mechanismen dieses Zusammenhangs nicht genau bekannt.

Fettleibigkeit und Krebsmechanismen: Vom Fettgewebe sezernierte Faktoren, Entzündung, oxidativer Stress, Epigenetik.

Es gibt mehrere Hypothesen, die einen Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Krebs vermuten. Unter ihnen konzentrieren sich die meisten neueren Studien auf die Auswirkungen des dysfunktionalen Fettgewebes, das bei Fettleibigkeit beobachtet wird (Cabia et al., 2016). Eine aktuelle Arbeit unserer Forschungsgruppe stützt diese Hypothese und zeigte, dass das Sekretom des adipösen viszeralen Fettgewebes in der Lage ist, eine stärkere Proliferation von Brusttumorzelllinien zu induzieren (Crujeiras et al., 2016).

Darüber hinaus haben neuere Studien gezeigt, dass die Tumorentstehung durch wichtige Unterschiede in der genetischen und epigenetischen Transformation des Epithels gekennzeichnet ist. Diese Transformation beinhaltet unter anderem Veränderungen in der DNA-Methylierung und Regulierung intrazellulärer microRNAs (miRNAs), die das Fortschreiten und die Metastasierung von Tumoren begünstigen, indem sie Tumorsuppressorgene zum Schweigen bringen. Entzündungen scheinen eine wichtige Rolle bei der Verstärkung dieser epigenetischen Veränderungen durch die erhöhte Freisetzung von Zytokinen, reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und Hypoxie zu spielen (Murata, 2018).

Als Alternative haben sich durch epigenetische Veränderungen induzierte Veränderungen der Genexpression herausgestellt, bei denen die Umwelt schädliche Auswirkungen auf den Organismus haben kann. Daher gibt es verschiedene Faktoren, die die epigenetische Regulation aktivieren können, wie z. B. Ernährungsfaktoren, körperliche Aktivität und Umwelttoxizitäten. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf den Zusammenhang zwischen Körpergewicht und unterschiedlichen Methylierungsmustern sowie auf die Auswirkung erhöhter Östrogenspiegel und Entzündungen auf die epigenetische Regulation von Genen im Zusammenhang mit der Karzinogenese (Crujeiras et al., 2013).

Daher könnte einer der möglichen Mechanismen im Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Brustkrebs die Auswirkung von oxidativem Stress und Entzündungen sein, die durch übermäßige Adipositas auf die DNA-Methylierung im Brustgewebe hervorgerufen werden (Crujeiras et al., 2013; Cabia et al., 2016). . In diesem Zusammenhang haben wir kürzlich beschrieben, dass Fettleibigkeit und Menopause das Methylierungsmuster von Brusttumoren modulieren (Crujeiras et al., 2017b). Dieses unterschiedliche Methylierungsprofil wurde bei Brusttumoren beobachtet und könnte auf die Existenz eines bestimmten molekularen Subtyps von Brustkrebs hinweisen, der durch Übergewicht verursacht wird. Da epigenetische Mechanismen reversibel sind und auch die Entzündung und der oxidative Stress, die durch das dysfunktionale Fettgewebe der Adipositas verursacht werden, reduziert werden können, könnte das Ergebnis von Adipositas-bedingtem Brustkrebs durch eine Therapie zur Gewichtsabnahme bei Brustkrebsfrauen mit Adipositas verbessert werden.

Gewichtsverlust bei der Behandlung von Krebs im Zusammenhang mit Fettleibigkeit Es wurde gezeigt, dass Strategien zur Gewichtsreduktion in der Lage sind, die Entzündungs- und oxidativen Stressmarker bei adipösen Patienten zu reduzieren. Daher können Interventionen wie Kalorienrestriktion und körperliches Training oxidativen Stress reduzieren, indem sie die antioxidativen Abwehrkräfte stärken, die Fettmasse verringern, die Blutzuckerkontrolle verbessern, Blutfette reduzieren und die Aufnahme von Antioxidantien aus Früchten oder Hülsenfrüchten erhöhen (Crujeiras et al., 2006; Crujeiras et al ., 2007). Daher ist eine Kalorienrestriktion allein in der Lage, den durch Fettleibigkeit verursachten oxidativen Stress zu verbessern, indem sie die mitochondriale Aktivität steigert (Crujeiras et al., 2008a; Crujeiras et al., 2009) und reguliert die Expression von Genen, die mit oxidativem Stress und Entzündungen in Zusammenhang stehen, unterschiedlich Genexpression von Sirtuinen, Proteinen, die an der Verbesserung der Lebensdauer beteiligt sind (Crujeiras et al., 2008b). Zuletzt hat unsere Gruppe gezeigt, dass eine auf Energierestriktion basierende Intervention zur Gewichtsabnahme die Auswirkungen von Fettleibigkeit auf die Expression von Lebertumor-fördernden Genen in Tiermodellen umkehren kann (Izquierdo et al., 2019).

Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) hat hervorgehoben, dass Fettleibigkeit einer der wichtigsten vermeidbaren Lebensstilrisikofaktoren für die Krebssterblichkeit ist (Ligibel et al., 2019). Mit der Identifizierung von Personen, die eine präventive oder klinische Behandlung erhalten sollten, sind klinische und wirtschaftliche Vorteile verbunden, und eine Gewichtsabnahme durch eine Änderung des Lebensstils (z. B. richtige Ernährung und Bewegung) kann ein wirksamer Ansatz sein. Aus diesem Grund wurden in den letzten Jahren weltweit eine Reihe von Interventionsstudien für Brustkrebsüberlebende mit dem Ziel einer Gewichtsreduktion durchgeführt (Winkels et al., 2017; Ando et al., 2019). Es gibt biologische Plausibilitäten dafür, dass Fettleibigkeit ein Effektmodifikator der Behandlung sein könnte, aber die unterstützenden Beweise aus klinischen Studien sind inkonsistent (Renehan et al., 2016). In vielen Studien wurden die Auswirkungen von körperlicher Betätigung und Maßnahmen zur Gewichtsreduktion unter anderem auf die kardiorespiratorische Fitness, die körperliche Funktionsfähigkeit und die Verringerung von Müdigkeit untersucht. Es gibt jedoch nur begrenzte Belege dafür, dass Lebensstileingriffe während der aktiven Behandlung Auswirkungen auf die Krebsergebnisse wie Wiederauftreten oder Mortalität oder das Ansprechen auf die Behandlung haben (Ligibel et al., 2019).

Der aktuelle Trend zur Behandlung von Fettleibigkeit konzentriert sich auf Therapien, die Ketose induzieren, wie z. B. eine ketogene Diät mit sehr niedrigem Kaloriengehalt, die in der Lage ist, eine Reduzierung der Fettmasse durch den Erhalt von Muskelmasse herbeizuführen (Moreno et al., 2016; Gomez-Arbelaez et al. , 2017) oder intermittierendes Fasten (Templeman et al., 2020). Aus onkologischer Sicht werden ketogene Diäten (KD) über potenziell positive Wirkungen berichtet, die in der Lage waren, bösartige Erkrankungen zu verhindern und das Tumorwachstum zu verringern. Einige Studien haben sogar eine erhöhte Patientenüberlebensrate, geringere Nebenwirkungen zytotoxischer Behandlungen und eine verstärkte Wirksamkeit von Krebstherapien gezeigt (Klement, 2019).

Auch Therapien, die auf einem gruppenpädagogischen Interventionsprogramm für einen gesunden Lebensstil zum Abnehmen basieren, haben positive Ergebnisse bei der Reduzierung der Fettmasse und der Verbesserung der Lebensgewohnheiten (Porca et al., Clin Nutr, in Prüfung) und gehören derzeit zu den vielversprechendsten Therapiestrategien zur Bekämpfung von Fettleibigkeit Häufigkeit.

Wir schlagen vor, dass die vielversprechenden Strategien zur Gewichtsabnahme, die in dieser Studie während der aktiven onkologischen Therapie evaluiert werden sollen, nützlich sein könnten, um das Ansprechen auf die onkologische Therapie und die Prognose von Brustkrebsfrauen mit Adipositas zu verbessern, indem die epigenetischen Merkmale des mit Adipositas verbundenen Brustkrebses umgekehrt werden durch eine Verbesserung der Stoffwechsellage.