Ravitsemusintervention aiheuttama painonpudotus liikalihavuuteen liittyvän rintasyövän onkologisen hoidon aikana (NUTOBREST)

Itse liikalihavuutta pidetään toiseksi yleisimpänä vältettävissä olevana syövän syynä tupakoinnin jälkeen (Renehan ja Soerjomataram, 2016; Islami et al., 2019). Maailmanlaajuinen liikalihavuusepidemia ei ole osoittanut laantumisen merkkejä, lihavuuteen liittyvän syövän taustalla olevien mekanismien parempaa ymmärtämistä tarvitaan kiireesti tavoitteena löytää uusia terapeuttisia kohteita lihavuuteen liittyvän syövän ja erityisesti rintasyövän torjumiseksi. Lihavuuteen liittyvän syövän lisääntynyt sairastuvuus ja kuolleisuus johtuu enimmäkseen vajaatoiminnasta rasvakudoksesta. Siksi rasvakudoksen toimintahäiriöiden kohdistaminen tarjoaa lupaavan strategian syövän ehkäisyyn ja hoitoon.

Rintasyöpä (BC) on yleisin naisten syöpä maailmanlaajuisesti ja toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy naisilla. Vuonna 2018 diagnosoitiin noin 2 miljoonaa uutta BC-tapausta, mikä edusti 15 prosenttia 10 yleisimmän syövän kuolemista (Bray et al., 2018). Vuoteen 2030 mennessä syövän odotetaan ylittävän sydän- ja verisuonitaudit, jotka ovat yleisin kuolinsyy kaikissa ikäluokissa, mikä myötävaikuttaa 45 prosentin kasvuun pahanlaatuisten syöpädiagnoosien määrässä seuraavan 10 vuoden aikana. Tämä johtuu riskitekijöiden, pääasiassa diabeteksen (diabetes mellitus ja liikalihavuuden) lisääntyneestä esiintyvyydestä sekä kehittyneissä että kehitysmaissa (Christodoulatos et al., 2019).

Rintasyövän riskitekijöitä ovat ylipaino ja aineenvaihduntahäiriöt, jotka on yhdistetty tämän taudin huonoon ennusteeseen (Bousquenaud et al., 2018; Kliemann ym., 2019; Le et al., 2019). Näin ollen Maailman syöpätutkimusrahasto (WCRF) on päätellyt, että terveelliset elämäntavat voivat auttaa ehkäisemään jopa 70 prosenttia syöpätapauksista. Näitä ovat terveellinen ruokavalio syöminen, säännöllinen fyysinen aktiivisuus, terve paino sekä tupakoinnin ja alkoholin juomisen välttäminen (Clinton et al., 2019). Liikalihavuus liittyy suurempaan kasvaintaakkaan postmenopausaalisilla naisilla, joilla on diagnosoitu rintasyöpä ja joilla on suurempi kasvainaste. Lisäksi liikalihavuus ja ylipaino liittyvät huonompaan ennusteeseen ja rintasyöpäkuolleisuuden kasvuun. Itse asiassa äskettäin tutkimusryhmämme tekemässä tutkimuksessa (Crujeiras et al., 2012) todettiin homogeenisessa väestössä Espanjassa, että liikalihavuuden esiintyvyys rintasyöpäpotilaiden keskuudessa oli merkittävästi korkeampi kuin naisten keskuudessa havaittu esiintyvyys. Espanjan yleinen väestö. Tämä esiintyvyyden lisääntyminen oli erityisen selvää naisilla, joilla oli postmenopausaalinen rintasyöpä (Crujeiras et al., 2012). Vaikka lihavuuden ja syövän välisestä suhteesta on epidemiologista näyttöä, tämän suhteen molekyylimekanismeja ei kuitenkaan tunneta hyvin.

Liikalihavuus ja syöpämekanismit: Rasvakudoksen erittämät tekijät, tulehdus, oksidatiivinen stressi, epigenetiikka.

On olemassa useita hypoteeseja, joiden ehdotettiin liittyvän liikalihavuuden ja syövän väliseen suhteeseen. Niistä suurin osa viimeaikaisista tutkimuksista keskittyy liikalihavuudessa havaitun toimintakyvyttömän rasvakudoksen vaikutuksiin (Cabia et al., 2016). Tätä hypoteesia tukevat tutkimusryhmämme tuore työ osoitti, että liikalihavan viskeraalisen rasvakudoksen eritys pystyy indusoimaan rintakasvainsolulinjojen suurempaa proliferaatiota (Crujeiras et al., 2016).

Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että tuumorigeneesille on ominaista tärkeät erot epiteelin geneettisessä ja epigeneettisessä transformaatiossa. Tämä transformaatio sisältää muiden prosessien ohella modifikaatioita DNA:n metylaatiossa ja solunsisäisten mikroRNA:iden (miRNA:iden) säätelyssä, mikä edistää kasvaimen etenemistä ja etäpesäkkeiden muodostumista vaimentamalla kasvainsuppressorigeenejä. Tulehduksilla näyttää olevan tärkeä rooli näiden epigeneettisten muutosten lisäämisessä sytokiinien, reaktiivisten happilajien (ROS) ja hypoksian lisääntyessä (Murata, 2018).

Epigeneettisten modifikaatioiden aiheuttamat muutokset geenin ilmentymisessä ovat nousseet esiin vaihtoehtona, jolloin ympäristöllä voi olla haitallisia vaikutuksia organismiin. Siten on olemassa erilaisia ​​tekijöitä, joilla on kyky aktivoida epigeneettistä säätelyä, kuten ravitsemustekijät, fyysinen aktiivisuus ja ympäristömyrkyllisyys. Lisäksi on näyttöä painon ja erilaisten metylaatiomallien välisestä yhteydestä sekä kohonneiden estrogeenitasojen ja tulehduksen vaikutuksesta karsinogeneesiin liittyvien geenien epigeneettiseen säätelyyn (Crujeiras et al., 2013).

Siksi yksi liikalihavuuden ja rintasyövän välisen yhteyden mahdollisista mekanismeista voisi olla liiallisen rasvaisuuden aiheuttaman oksidatiivisen stressin ja tulehduksen vaikutus DNA:n metylaatioon rintakudoksessa (Crujeiras et al., 2013; Cabia et al., 2016) . Tässä yhteydessä olemme äskettäin kuvanneet, että liikalihavuus ja menopausaalinen tila moduloivat rintakasvainten metylaatiomallia (Crujeiras et al., 2017b). Nämä erilaiset metylaatioprofiilit havaittiin rintakasvaimissa, ja ne voisivat viitata rintasyövän spesifisen molekyylialatyypin olemassaoloon, jonka ylimääräinen ruumiinpaino aiheutti. Koska epigeneettiset mekanismit ovat palautuvia ja myös liikalihavuuden toimintahäiriön aiheuttaman rasvakudoksen aiheuttamaa tulehdusta ja oksidatiivista stressiä voidaan vähentää, liikalihavuuteen liittyvän rintasyövän lopputulosta voitaisiin parantaa rintasyöpää sairastavien naisten painonpudotusterapialla.

Painonpudotus liikalihavuuteen liittyvän syövän hoidossa Painonpudotusstrategioiden osoitettiin pystyvän vähentämään tulehduksellisia ja oksidatiivisia stressimarkkereita lihavilla potilailla. Siten interventiot, kuten kalorirajoitus ja harjoittelu, voivat vähentää oksidatiivista stressiä lisäämällä antioksidanttipuolustusta, vähentämällä rasvamassaa, parantamalla verensokerin hallintaa, vähentämällä veren lipidejä ja lisäämällä antioksidanttien saantia hedelmistä tai palkokasveista (Crujeiras et al., 2006; Crujeiras et al. ., 2007). Näin ollen kalorirajoitus yksin pystyy parantamaan liikalihavuuteen liittyvää oksidatiivista stressiä tehostamalla mitokondrioiden toimintaa (Crujeiras et al., 2008a; Crujeiras et al., 2009), ja se säätelee eri tavalla oksidatiivisen stressin ja tulehdukseen liittyvien geenien ilmentymistä sekä sirtuiinien, eliniän pidentämiseen osallistuvien proteiinien geeniekspressio (Crujeiras et al., 2008b). Viimeksi ryhmämme on osoittanut, että energiarajoituksiin perustuva painonpudotusinterventio pystyy kääntämään lihavuuden vaikutukset maksakasvainta edistävien geenien ilmentymiseen eläinmalleissa (Izquierdo et al., 2019).

American Society of Clinical Oncology (ASCO) on korostanut, että liikalihavuus on yksi kardinaalimmista ehkäistävissä olevista elämäntapariskitekijöistä syöpäkuolleisuuteen (Ligibel et al., 2019). On kliinisiä ja taloudellisia etuja, jotka liittyvät sellaisten henkilöiden tunnistamiseen, joiden tulisi saada ehkäisevää tai kliinistä hoitoa, ja painonpudotus elämäntapojen muuttamisella (esim. oikea ruokavalio ja liikunta) voi olla tehokas lähestymistapa. Tästä johtuen maailmanlaajuisesti on viime vuosina tehty useita painonpudotukseen tähtääviä interventiotutkimuksia rintasyövästä selviytyneille (Winkels et al., 2017; Ando et al., 2019). On olemassa biologisia uskomuksia, että liikalihavuus saattaa olla hoidon vaikutusta modifioiva tekijä, mutta kliinisistä tutkimuksista saadut todisteet ovat ristiriitaisia ​​(Renehan et al., 2016). Monissa tutkimuksissa on arvioitu liikunnan ja laihdutustoimenpiteiden vaikutusta muun muassa sydän- ja hengityselinten kuntoon, fyysiseen toimintaan, väsymyksen vähenemiseen, mutta todisteet siitä, että aktiivisen hoidon aikana toteutetut elämäntavat vaikuttavat syövän tuloksiin, kuten uusiutumiseen tai kuolleisuuteen tai hoitovasteeseen, ovat rajalliset. (Ligibel ym., 2019).

Nykyinen liikalihavuuden hoitotrendi keskittyy ketoosia aiheuttaviin hoitoihin, kuten erittäin vähäkaloriseen ketogeeniseen ruokavalioon, joka pystyy vähentämään rasvamassaa säilyttämällä lihasmassaa (Moreno et al., 2016; Gomez-Arbelaez et al. , 2017) tai ajoittaista paastoa (Templeman et al., 2020). Onkologisesta näkökulmasta lähtien ketogeeniset ruokavaliot (KD) ovat raportoineet mahdollisista hyödyllisistä vaikutuksista, jotka pystyivät estämään pahanlaatuisia kasvaimia ja vähentämään kasvaimen kasvua. Jotkut tutkimukset ovat jopa osoittaneet lisääntyneen potilaiden eloonjäämisen, vähentyneen sytotoksisten hoitojen sivuvaikutusten ja tehostuneen syöpähoitojen tehokkuuden (Klement, 2019).

Lisäksi terapioilla, jotka perustuvat ryhmäopetusohjelmaan terveellisten elämäntapojen laihduttamiseksi, on myönteisiä tuloksia rasvamassan vähentämisessä ja elämäntapojen parantamisessa (Porca et al, Clin Nutr, tarkastelun alla) ja ovat tällä hetkellä lupaavimpia terapeuttisia strategioita liikalihavuuden torjumiseksi. yleisyys.

Ehdotamme, että lupaavat painonpudotusstrategiat, joita arvioidaan tässä tutkimuksessa aktiivisen onkologisen hoidon aikana, voisivat olla hyödyllisiä parantamaan vastetta onkologiseen hoitoon ja parantamaan rintasyöpää sairastavien naisten ennustetta. aineenvaihdunnan tilan paranemisen myötä.