Utrata masy ciała wywołana interwencją żywieniową podczas leczenia onkologicznego raka piersi związanego z otyłością (NUTOBREST)

Sama otyłość jest uważana za drugą po paleniu tytoniu najczęstszą przyczynę raka, której można uniknąć (Renehan i Soerjomataram, 2016; Islami i in., 2019). Światowa epidemia otyłości nie wykazuje oznak ustępowania, pilnie potrzebne jest lepsze zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw nowotworów związanych z otyłością, aby znaleźć nowe cele terapeutyczne w celu przeciwdziałania nowotworom związanym z otyłością w ogóle, a w szczególności rakowi piersi. Zwiększoną zachorowalność i śmiertelność na nowotwory związane z otyłością przypisuje się głównie dysfunkcji tkanki tłuszczowej. Dlatego ukierunkowanie na dysfunkcję tkanki tłuszczowej stanowi obiecującą strategię zapobiegania i leczenia nowotworów.

Rak piersi (BC) jest najczęstszym nowotworem u kobiet na świecie i drugą najczęstszą przyczyną zgonów kobiet z powodu nowotworu. W 2018 r. zdiagnozowano około 2 miliony nowych przypadków BC, co stanowiło 15% zgonów z powodu 10 najczęstszych nowotworów (Bray i in., 2018). Oczekuje się, że do 2030 r. nowotwory wyprzedzą choroby układu krążenia, będące najczęstszą przyczyną zgonów we wszystkich kategoriach wiekowych, przyczyniając się do wzrostu o 45% liczby rozpoznawanych nowotworów złośliwych w ciągu najbliższych 10 lat. Wynika to z pojawienia się zwiększonej częstości występowania czynników ryzyka, głównie cukrzycy i otyłości, zarówno w krajach rozwiniętych, jak i rozwijających się (Christodoulatos i in., 2019).

Do czynników ryzyka raka piersi zalicza się nadwagę i zaburzenia metaboliczne, które powiązano ze złym rokowaniem w tej chorobie (Bousquenaud i in., 2018; Kliemann i in., 2019; Le i in., 2019). W związku z tym Światowy Fundusz Badań nad Rakiem (WCRF) stwierdził, że zdrowy tryb życia może pomóc w zapobieganiu nawet 70% przypadków raka. Należą do nich zdrowa dieta, regularna aktywność fizyczna, prawidłowa waga oraz unikanie palenia i picia alkoholu (Clinton i in., 2019). Otyłość wiąże się z większym obciążeniem nowotworem u kobiet po menopauzie, u których zdiagnozowano raka piersi, oraz z większym stopniem nowotworu. Ponadto otyłość i nadwaga wiążą się z gorszym rokowaniem i wzrostem śmiertelności z powodu raka piersi. Niedawno w pracy przeprowadzonej przez naszą grupę badawczą (Crujeiras i in., 2012) w jednorodnej populacji Hiszpanii stwierdzono, że częstość występowania otyłości wśród pacjentek z rakiem piersi była znacznie wyższa niż częstość występowania obserwowana wśród kobiet w wieku ogółu społeczeństwa hiszpańskiego. Ten wzrost częstości występowania był szczególnie widoczny u kobiet chorych na raka piersi po menopauzie (Crujeiras i in., 2012). Jednakże, chociaż istnieją dowody epidemiologiczne na związek między otyłością a rakiem, mechanizmy molekularne tego związku nie są dobrze poznane.

Mechanizmy otyłości i nowotworów: czynniki wydzielane przez tkankę tłuszczową, stany zapalne, stres oksydacyjny, epigenetyka.

Zaproponowano kilka hipotez dotyczących związku między otyłością a rakiem. Wśród nich najwięcej najnowszych badań koncentruje się na wpływie dysfunkcjonalnej tkanki tłuszczowej obserwowanej w otyłości (Cabia i in., 2016). Na poparcie tej hipotezy niedawna praca naszej grupy badawczej wykazała, że ​​otyły sekretom trzewnej tkanki tłuszczowej jest w stanie indukować większą proliferację linii komórkowych nowotworu piersi (Crujeiras i in., 2016).

Co więcej, ostatnie badania wykazały, że powstawanie nowotworów charakteryzuje się istotnymi różnicami w transformacji genetycznej i epigenetycznej nabłonka. Transformacja ta obejmuje między innymi modyfikacje w metylacji DNA i regulację wewnątrzkomórkowych mikroRNA (miRNA), które sprzyjają progresji nowotworu i przerzutom poprzez wyciszanie genów supresorowych nowotworu. Wydaje się, że stan zapalny odgrywa ważną rolę w zwiększaniu tych zmian epigenetycznych poprzez zwiększenie uwalniania cytokin, reaktywnych form tlenu (ROS) i niedotlenienie (Murata, 2018).

Zmiany w ekspresji genów wywołane modyfikacjami epigenetycznymi okazały się alternatywą, w przypadku której środowisko może wywierać szkodliwy wpływ na organizm. Zatem istnieją różne czynniki, które mogą aktywować regulację epigenetyczną, takie jak czynniki dietetyczne, aktywność fizyczna i toksyczność środowiskowa. Ponadto istnieją dowody na związek między masą ciała a zróżnicowanymi wzorcami metylacji, a także wpływ zwiększonego poziomu estrogenów i stanu zapalnego na epigenetyczną regulację genów związanych z karcynogenezą (Crujeiras i in., 2013).

Dlatego jednym z możliwych mechanizmów związanych z powiązaniem otyłości z rakiem piersi może być wpływ stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego wywołanego nadmiarem otyłości na metylację DNA w tkance piersi (Crujeiras i in., 2013; Cabia i in., 2016). . W tym kontekście niedawno opisaliśmy, że otyłość i stan menopauzy modulują wzór metylacji nowotworów piersi (Crujeiras i in., 2017b). Te zróżnicowane profile metylacji zaobserwowano w guzach piersi i mogą sugerować istnienie specyficznego podtypu molekularnego raka piersi wywołanego nadmierną masą ciała. Ponieważ mechanizmy epigenetyczne są odwracalne, a także można zmniejszyć stan zapalny i stres oksydacyjny wywołany przez dysfunkcyjną tkankę tłuszczową związaną z otyłością, wyniki leczenia raka piersi związanego z otyłością można poprawić poprzez terapię odchudzającą u kobiet chorych na raka piersi z otyłością.

Utrata masy ciała w leczeniu raka związanego z otyłością Wykazano, że strategie odchudzania są w stanie zmniejszyć markery stresu zapalnego i oksydacyjnego u otyłych pacjentów. Zatem interwencje, takie jak ograniczenie kalorii i trening fizyczny, mogą zmniejszyć stres oksydacyjny poprzez zwiększenie obrony przeciwutleniającej, zmniejszenie masy tłuszczowej, poprawę kontroli glikemii, zmniejszenie stężenia lipidów we krwi i zwiększenie spożycia przeciwutleniaczy z owoców i roślin strączkowych (Crujeiras i in., 2006; Crujeiras i in. ., 2007). Dlatego samo ograniczenie kalorii jest w stanie złagodzić stres oksydacyjny związany z otyłością poprzez wzmocnienie mitochondriów (Crujeiras i in., 2008a; Crujeiras i in., 2009) i w różny sposób reguluje ekspresję stresu oksydacyjnego i genów związanych ze stanem zapalnym, a także ekspresja genów sirtuin, białek zaangażowanych w poprawę długości życia (Crujeiras i in., 2008b). Niedawno nasza grupa udowodniła, że ​​interwencja polegająca na utracie masy ciała w oparciu o ograniczenie energii jest w stanie odwrócić wpływ otyłości na ekspresję genów sprzyjających nowotworowi wątroby w modelach zwierzęcych (Izquierdo i in., 2019).

Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO) podkreśliło, że otyłość jest jednym z głównych czynników ryzyka związanych ze stylem życia, któremu można zapobiegać, i wpływającym na śmiertelność z powodu nowotworów (Ligibel i in., 2019). Z identyfikacją osób, które powinny zostać objęte leczeniem zapobiegawczym lub klinicznym, wiążą się korzyści kliniczne i ekonomiczne, a skutecznym podejściem może być utrata masy ciała poprzez modyfikację stylu życia (np. odpowiednią dietę i ćwiczenia fizyczne). Z tego powodu w ostatnich latach na całym świecie przeprowadzono szereg badań interwencyjnych u osób, które wyzdrowiały z raka piersi, mających na celu utratę masy ciała (Winkels i in., 2017; Ando i in., 2019). Istnieją biologiczne prawdopodobieństwa, że ​​otyłość może być modyfikatorem efektu leczenia, ale dowody potwierdzające z badań klinicznych są niespójne (Renehan i in., 2016). W wielu badaniach oceniano wpływ ćwiczeń i interwencji odchudzających na wydolność krążeniowo-oddechową, funkcjonowanie fizyczne, redukcję zmęczenia i inne, ale dowody wskazujące, że interwencje związane ze stylem życia podczas aktywnego leczenia wpływają na wyniki leczenia raka, takie jak nawrót lub śmiertelność lub odpowiedź na leczenie, są ograniczone (Ligibel i in., 2019).

Obecny trend w leczeniu otyłości koncentruje się na terapiach indukujących ketozę, takich jak bardzo niskokaloryczna dieta ketogenna, które są w stanie wywołać redukcję masy tłuszczowej poprzez zachowanie masy mięśniowej (Moreno i in., 2016; Gomez-Arbelaez i in. , 2017) lub post przerywany (Templeman i in., 2020). Z onkologicznego punktu widzenia diety ketogenne (KD) donoszą o potencjalnie korzystnych efektach, które były w stanie zapobiec nowotworom złośliwym i zmniejszyć wzrost nowotworu. Niektóre badania wykazały nawet zwiększoną przeżywalność pacjentów, zmniejszenie skutków ubocznych terapii cytotoksycznych i zwiększoną skuteczność terapii nowotworowych (Klement, 2019).

Ponadto terapie oparte na grupowym programie interwencyjnym edukacyjnym dotyczącym zdrowego stylu życia w celu utraty wagi przynoszą pozytywne rezultaty w zakresie redukcji masy tłuszczowej i poprawy nawyków związanych ze stylem życia (Porca i wsp., Clin Nutr, w trakcie przeglądu) i obecnie należą do najbardziej obiecujących strategii terapeutycznych przeciwdziałających otyłości rozpowszechnienie.

Proponujemy, aby obiecujące strategie utraty masy ciała, które zostaną ocenione w tym badaniu podczas aktywnej terapii onkologicznej, mogłyby być przydatne do poprawy odpowiedzi na terapię onkologiczną i rokowania u kobiet z rakiem piersi z otyłością poprzez odwrócenie epigenetycznych cech raka piersi związanego z otyłością, któremu towarzyszy poprzez poprawę stanu metabolicznego.