패혈성 쇼크에서 바소프레신이 신장 및 심장 기능에 미치는 영향

A) 이론적 기초 및 최신 기술 A.1 서론 패혈성 쇼크는 통제되지 않은 감염으로 인해 발생하는 조직 저관류 및 저혈압을 특징으로 하는 증후군입니다. 이는 중환자실(ICU) 입원의 빈번한 원인이며 관련 사망률은 약 40%입니다(1). 다양한 병원체(박테리아, 바이러스 또는 곰팡이)와 다양한 부위(예: 폐렴, 복부 감염 또는 요로 감염). 심지어 코로나19도 ICU에 입원한 환자의 상당 부분에서 패혈성 쇼크를 유발할 수 있습니다(2).

급성 신장 손상(AKI)은 패혈성 쇼크와 관련된 주요 합병증입니다. 패혈성 쇼크 환자의 약 50%가 초기 AKI를 나타내고 30~40%는 신장 대체 요법이 필요하며(3, 4), 두 요인 모두 더 나쁜 결과와 관련이 있습니다. 현재까지 AKI나 신부전을 예방할 수 있는 특별한 치료법은 없습니다. 현재의 접근법은 전신 혈류역학을 최적화하고 수액 및 혈관수축제 투여를 통해 저관류를 신속하게 교정하는 데 기반을 두고 있습니다.

조직 관류저하는 전신 혈관 확장, 상대 혈액량 감소, 심근 우울증, 내피 및 미세순환 기능 장애, 전체 관류압 장애를 동반한 낮은 동맥압 등 여러 기전으로 인해 패혈성 쇼크 환자에게 흔히 나타납니다. 패혈성 쇼크의 혈역학적 치료는 산소 전달을 임계치 이상으로 유지하는 동시에 MAP를 적절한 장기 관류를 허용하는 수준으로 유지하는 것을 목표로 합니다(5). 장기 자동 조절은 다양한 관류압에서 장기 혈류를 유지하는 데 중요한 역할을 합니다(6). 패혈성 쇼크에서 국소 자동 조절이 손상될 수 있다는 증거가 있습니다(7). 최적의 관류압은 다양할 수 있으며, 특히 이전에 고혈압을 앓았던 환자의 경우 신장 자동 조절 곡선이 오른쪽으로 이동할 수 있기 때문에 더욱 그렇습니다(8). 이 개념은 Asfar와 동료들이 수행한 획기적인 연구에 의해 강조되었습니다.(4), NE를 유일한 혈관수축제로 치료한 패혈성 쇼크 환자에서 더 높은 MAP 목표(80-85mmHg)와 일반적인 목표(65-70mmHg)를 비교한 것입니다. 이번 연구에서는 전체 연구군에서 차이가 발견되지 않았지만, 만성 고혈압 환자들 사이에서는 더 높은 MAP 목표에 배정된 환자들의 신장 기능이 개선되었습니다. 유럽 ​​집중 치료 의학 협회(ESICM 2014)의 순환 쇼크 및 혈역학적 모니터링에 대한 합의에서는 이전에 고혈압 환자의 경우 NE를 더 높은 MAP 목표로 적정할 것을 권장했습니다(9). 그러나 Asfar 연구에서 높은 MAP 목표에 할당된 그룹에서 심방세동 발생률이 증가했으며 이는 필요한 더 높은 NE 용량과 관련되어 이 전략의 안전성에 대한 일부 우려를 불러일으켰습니다(4). 이러한 맥락에서, 혈관수축제로 사용되지만 카테콜아민 독립적 메커니즘을 갖는 약물인 외인성 바소프레신(AVP)을 추가하면 NE 용량 요구 사항을 감소시켜 이러한 부작용을 예방할 수 있습니다.

패혈성 쇼크에서 저용량 AVP는 안전한 것으로 보이며, MAP의 기존 목표를 유지하기 위해 NE와 병용할 경우 NE 단독에 비해 크레아티닌 청소율이 증가하고 신대체요법 사용이 감소하는 결과를 가져왔습니다(10). 이론적으로 AVP는 사구체 여과율을 향상시킬 수 있습니다(11). 따라서 이전 고혈압 패혈성 쇼크 환자에서 더 높은 MAP 목표를 목표로 하기 위해 NE에 AVP를 추가하는 것은 고용량 카테콜아민의 부작용을 피하면서 신장 기능을 보존하기 위한 합리적인 전략일 수 있습니다. 그러나 NE와 달리 AVP는 평행 수축 효과 없이 전신 혈관 저항(후부하)을 증가시킵니다. 심근 기능 장애는 패혈성 쇼크에서 매우 널리 퍼져 있으며 지속적인 저관류 및 더 나쁜 결과에 기여할 수 있습니다(12, 13). 따라서 더 높은 혈압을 목표로 할 때 AVP가 심장 성능 및 뇌졸중량에 미치는 영향에 대한 합리적인 우려가 있습니다.

A.2 패혈성 쇼크에서의 신장 기능 장애 패혈성 쇼크 환자의 약 80%는 진행 과정에서 AKI가 발생하고 30~40%는 신장 대체 요법이 필요합니다(4, 14). AKI는 중증도에 따라 보통 3단계로 분류됩니다(15). 대규모 역학 연구에 따르면 3단계 AKI 기준을 충족하는 중환자의 관련 사망률은 51.1%이고, 신대체요법(RRT)이 필요한 환자의 경우 사망률은 55.3%였습니다(16). 패혈성 쇼크에 대한 대규모 임상 시험에서 환자의 50.4%가 중환자실 입원 시 이미 2~3단계 AKI를 앓고 있는 것으로 나타났습니다. 등록 당시 AKI가 없었던 환자 중 37.8%가 진행 중에 AKI가 발생했으며 RRT 요구 사항은 약 6%였습니다. 더욱이, AKI가 입원 시 존재했는지 또는 나중에 발병했는지 여부에 관계없이 AKI가 발생한 환자의 60일 사망률은 3~5배 더 높았습니다(3). 또한 AKI는 단기 및 장기 임상 결과와 의료 비용에 부정적인 영향을 미칩니다(17, 18).

패혈성 쇼크 환자의 AKI 진행에 영향을 미치는 구체적인 소생술 전략은 없는 것으로 보입니다(3). 전신 혈류역학의 개선에도 불구하고, 신장 기능 장애는 실험 환경에서 수액 및 NE를 사용한 공격적인 소생술에 반응하지 않습니다(7). 신장 혈류의 상태는 인간 패혈증에서 증가, 감소 또는 변화가 없는 것으로 보고되었기 때문에 불분명합니다. 동물의 신장 혈류에 대한 데이터는 이질적이며 명확한 결론을 제공하지 않습니다. 그럼에도 불구하고, 심박출량은 패혈증의 신장 혈류에 대한 가장 중요한 독립적인 예측 변수입니다(19). 일부 환자에서는 RBF의 증가가 사구체 여과율(GFR)의 감소와 관련이 있습니다. 이는 원심성 세동맥 혈관 확장(20), 지속적인 신장 내 단락(미세 순환 이상) 및/또는 자동 조절 실패(7)로 인해 잠재적으로 설명될 수 있습니다. 패혈증으로 인한 신장 손상의 양 모델에서 신장 혈관 저항의 명백한 감소가 발견되었으며 이는 자동 조절 실패를 시사합니다. MAP를 70mmHg로 증가시키고 수액과 NE를 통한 전신 혈역학의 정상화는 신장 혈류(RBF)와 피질 미세순환을 개선하지 못했습니다(7). 그러나 혈압을 더 높이려는 시도는 없었습니다.

A.3 패혈성 쇼크에서 더 높은 혈압 목표에 대한 생리학적 및 임상적 증거 패혈성 쇼크에서 더 높은 MAP 수준을 목표로 하는 것이 장기 관류에 미치는 생리학적 영향은 상충되는 결과를 보여줍니다. Thooft 등(21)은 패혈성 쇼크 동안 NE로 MAP를 증가시키면 안정하게 소생된 환자에서 심박출량을 증가시키고 설하 미세혈관 흐름(조직 관류의 지표로서)을 개선할 수 있음을 발견했습니다. Dubin 등(22)은 패혈성 쇼크 환자 집단에서 NE와 함께 MAP를 증가시켰으며 평균 설하 미세순환 지수에서는 개선이 없음을 관찰했습니다. 그러나 미세순환의 기본 상태에 따라 개인 간 반응에는 상당한 차이가 있었습니다. 마찬가지로, Bourgoin 등(23)은 패혈성 쇼크 환자를 대상으로 한 4시간 연구 기간 동안 NE가 있는 경우 MAP를 65mmHg에서 85mmHg로 증가시키면 심박출량, 전신 혈관 저항이 증가하고 두 가지 모두에서 증가한다는 것을 보여주었습니다. 좌심실 및 우심실 뇌졸중 작업 지수는 있지만 산소 소비량, 젖산염 또는 소변 배출량에는 큰 변화가 없습니다.

패혈성 쇼크에서 더 높은 혈압을 목표로 하는 것의 영향을 평가한 최초의 대규모 무작위 시험은 Asfar와 동료들의 연구입니다.(4), 위에 언급했듯이. 더 높은 관류압이 특히 고혈압 환자의 경우 향상된 결과와 연관될 수 있다는 그들의 가설에 따르면, 무작위 배정은 환자가 이전에 만성 고혈압을 앓았는지 여부에 따라 계층화되었습니다. 전체군(n=776)과 만성고혈압이 없는 하위군(n=336)에서는 신장기능에 차이가 관찰되지 않았다. 그러나 만성 고혈압 환자 340명 중 높은 MAP 목표(80~85mmHg)에 배정된 환자에서는 혈중 크레아티닌 수치가 두 배로 증가하는 것으로 정의되는 AKI 발생률과 신장 대체율이 모두 감소한 것으로 나타났습니다. 치료(RRT)(4). 그럼에도 불구하고, 심방 세동의 발생률은 더 높은 목표 그룹에 배정된 환자에서 상당히 높았는데, 이는 아마도 80-85 mmHg의 MAP를 달성하기 위해 훨씬 더 높은 용량의 NE가 필요했기 때문일 것입니다(4).

최근 일부 연구에서는 만성 고혈압 여부에 관계없이 지속적인 저관류의 증거가 있는 패혈성 쇼크 환자에 대한 간단한 테스트로 높은 MAP 목표를 적용할 것을 제안했습니다. ANDROMEDA-SHOCK 시험에서는 조직 관류를 개선하기 위해 2시간 동안의 "혈관수축제 테스트"를 권장했으며(24), 양성 결과가 입증된 경우에만 고혈압을 유지했습니다. 연구 설계로 인해 이러한 특정 개입이 결과를 개선했는지 결론을 내리는 것은 불가능합니다. 진행 중인 연구인 TARTARE-2S(25)는 패혈성 쇼크 및 핍뇨증 환자에게 2시간 동안 유사한 혈관수축제 테스트를 제안하고 양성 반응의 경우 더 높은 MAP 목표를 유지합니다.

지금까지 패혈성 쇼크에서 더 높은 혈압을 목표로 하는 모든 연구에서는 NE를 유일한 혈관수축제로 사용했습니다. MAP를 65mmHg에서 85mmHg로 증가시키는 데 필요한 선량은 매우 다양하지만 2~3배까지 높을 수 있습니다.

A.4 패혈성 쇼크 환자에서 노르에피네프린의 생리학적 효과 노르에피네프린(NE)은 패혈성 쇼크에서 선택되는 혈관수축제입니다(26). 이는 심장 및 신장 기능의 다양한 결정 요인에 광범위한 영향을 미칩니다. 이는 혈관 긴장도를 증가시키는 알파-아드레날린 작용제이며, 이는 전부하와 후부하 모두에 영향을 미칠 수 있지만 전자의 효과가 패혈성 쇼크 환자에서 우세한 것으로 보입니다. 모네와 열(27) 예압 의존성의 증거가 있는 패혈성 쇼크 환자 그룹에서 NE의 영향을 연구했으며 NE가 예압 의존성을 감소시키면서 좌심실 확장기 용적과 심박출량을 증가시키는 것을 관찰했습니다. 페르시치니와 열(28) 정맥 환류의 이러한 증가는 평균 전신 충만압(Pmsf)과 정맥 환류에 대한 구동 압력(=Pmsf - 우심방 압력)의 증가로 인한 것임을 입증했습니다. 커패시턴스 혈관의 정맥 수축을 유도함으로써 NE는 스트레스를 받지 않은 부분에서 스트레스를 받는 부분으로 볼륨을 모집하여 Pmsf를 증가시킵니다.

NE의 두 번째 잠재적으로 유리한 효과는 주로 베타 1 아드레날린 수용체의 활성화로 인한 심근 수축력의 증가입니다. 그러나 알파-1 아드레날린 수용체 매개 근육 수축 반응도 NE에 의해 유도될 수 있습니다(29). Hamzaoui 등(30)은 NE가 38명의 패혈성 쇼크 환자에서 좌심실 박출률과 뇌졸중량을 증가시켰다는 것을 보여주었습니다. 이러한 양성 수축력 효과는 좌심실 박출률(LVEF)이 45% 미만인 환자에게서도 관찰되었습니다. 동맥압 상승과 수축력의 조합은 심실-동맥 결합을 개선할 수 있습니다(31). 그럼에도 불구하고 심박수는 NE에 의해 크게 수정되지 않습니다. 따라서 패혈성 쇼크에서 NE에 대한 반응으로 증가된 심박출량은 NE가 예압과 수축성에 미치는 영향이 복합적으로 작용한 결과인 것 같습니다.

NE에 의해 유발된 후부하의 증가는 수술 후 심장 환자의 심장 성능에 잠재적으로 해로운 것으로 나타났습니다(32). 그러나 패혈성 쇼크에서는 후부하의 증가가 심장 기능을 악화시키는 것으로 보이지 않습니다. 심초음파를 통한 포괄적인 평가를 통해 연구된 12명의 패혈성 쇼크 환자에 대한 예비 미발표 데이터(진행 중인 작업 및 보충 자료의 그림 1 및 표 1 참조)에서 연구자들은 더 높은 혈압을 목표로 NE를 증가시킬 때 심장 기능 장애의 증거를 발견하지 못했습니다. .

신장 기능과 관련하여, 오래된 실험적 생리학적 연구에서는 NE가 신장 혈관 저항 증가로 인해 신장 혈류를 감소시킬 수 있다고 밝혔지만(33), 보다 최근의 연구에서는 NE가 패혈성 쇼크에 사용될 때 신장 혈류, 사구체 여과율 및 소변량을 지속적으로 증가시키는 것으로 나타났습니다. 환자 (34, 35). 신장 혈관 저항은 일반적으로 패혈성 쇼크에서 감소합니다(7, 36). NE는 동맥압 증가로 인해 신장 관류압을 증가시키면서 이러한 저항을 회복할 수 있습니다.

A.5 패혈성 쇼크 환자에서 바소프레신(AVP)의 생리학적 효과 NE는 여전히 패혈성 쇼크의 1차 혈관수축제로 권장되지만(26), 지난 10년 동안 보조제로서 AVP 사용에 대한 관심이 증가해 왔습니다. 특히 패혈성 쇼크 환자의 상대적 내인성 바소프레신 ​​결핍과 그러한 결핍이 패혈성 쇼크에서 관찰되는 감소된 혈관 긴장에 기여할 수 있음을 보고한 여러 연구의 발표 이후에 에이전트(37)가 발표되었습니다(38). 바소프레신은 물 보존을 위한 놀라운 규제 시스템의 중재자입니다. 이 호르몬은 수분 부족으로 인해 혈장 삼투압이 증가하거나 심혈관계에 저혈량증 및/또는 저혈압이 발생할 때마다 뇌하수체 후엽에서 분비됩니다. 바소프레신 ​​효과는 주로 3가지 유형의 수용체인 V1a(혈관 수축), V1b(ACTH 방출), V2(항이뇨 효과)와의 상호작용으로 인해 발생합니다. AVP는 혈관 평활근에서 발견되는 V1a 수용체에 의해 매개되는 강력한 혈관 수축 물질입니다(39). 내장 혈관 확장은 패혈성 쇼크의 주요 병리생리학적 특징이므로 AVP에 의해 유발된 내장 혈관계의 혈관 수축은 스트레스를 받는 용적을 증가시키고 정맥 환류를 개선할 수 있습니다. 또한, 동맥 평활근의 자극은 MAP의 추가 증가와 함께 전신 혈관 저항을 증가시킬 수 있습니다.

패혈성 쇼크에 대한 저용량 AVP(0.05 ± 0.02 U/min)의 혈역학적 효과는 메타 분석을 통해 분석되었으며, 여기에는 9개의 무작위 대조 시험에서 패혈성 쇼크가 발생한 900명 이상의 환자가 포함되었습니다. NE 단독으로 치료한 대조군 환자와 비교하여, AVP(+ NE)로 치료한 환자는 심박수가 평균 12% 감소하고 박출량은 14% 증가했으며 심박출량에는 변화가 없었습니다. NE 요구 사항에 대한 AVP의 효과와 관련하여 AVP 사용은 NE 용량의 1.6배 감소와 관련이 있습니다. 이 메타 분석에 포함된 연구 중 어느 것도 MAP(40)의 높은 목표를 적용하지 않았습니다. 50명의 패혈성 쇼크 환자를 대상으로 한 한 무작위 대조 연구에서는 두 가지 AVP 용량(0.03U/분 대 0.06U/분)을 비교한 결과 0.06 용량이 부작용 증가 없이 NE 요구 사항의 더 큰 감소와 관련이 있는 것으로 관찰되었습니다(41). 보다 최근의 대규모 무작위 대조 시험(VANISH)에서는 메타 분석에 설명된 혈역학적 효과가 확인되었습니다(10). 대부분의 연구에서 관찰된 심박수의 미묘한 감소는 생리적으로 놀라운 것은 아닙니다. AVP는 압반사 활동을 향상시키기 위해 사후 부위에 작용하는 것으로 알려져 있습니다(39). AVP에 의해 유도된 혈관 수축은 혈관 평활근에서 V1a 수용체의 활성화에 의해 매개됩니다. 이 경로는 카테콜아민의 작용 메커니즘과 다르며 패혈성 쇼크에서 AVP가 NE를 보완하는 이유를 설명할 수 있습니다(42). 일부 연구에서는 NE 단독과 비교하여 관류 변수(젖산염 수준 및 위 CO2)에 대한 AVP의 효과를 측정했지만 변화는 관찰되지 않았습니다(11, 43). 심장 합병증과 관련하여 대규모 임상시험에서는 급성 심근경색이나 심정지의 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다(10, 44). 이러한 맥락에서, 저용량 AVP는 패혈성 쇼크에서 안전하고 혈역학적 악화와 관련이 없는 것으로 보입니다. 그러나 패혈성 쇼크 환자의 경우 심장초음파검사로 평가한 심장 기능에 대한 AVP의 영향은 평가되지 않았습니다.

패혈성 쇼크에서 신장 기능에 대한 AVP의 효과와 관련하여 여러 임상 연구에서는 AVP가 사구체 여과율을 유지하고 크레아티닌 청소율을 개선하는 데 있어 NE보다 우수할 수 있음을 시사했습니다(10, 11, 43, 44) Patel 및 cols(11). 24명의 패혈성 쇼크 환자를 대상으로 무작위 대조 이중 맹검 연구를 수행한 결과, 기저 NE에 대해 AVP(0.06U/분)를 4시간 동안 주입하면 크레아티닌 청소율이 75% 증가하고 소변량은 두 배로 증가한 것으로 나타났습니다. NE만으로 치료받은 그룹. 23명의 패혈성 쇼크 환자를 대상으로 한 유사한 연구에서 Lauzier et al(43). AVP(0.04 - 0.2 U/min) 주입은 NE 단독으로 치료한 그룹에서는 변화가 없는 것과 비교하여 24시간 후 크레아티닌 청소율이 두 배로 증가한 것으로 관찰되었습니다. 778명의 패혈성 쇼크 환자를 대상으로 NE 단독 요법과 NE + AVP(0.03U/분)를 비교한 RCT인 VASST 시험에서는 사망률의 일차 결과에 차이가 없는 것으로 나타났습니다(44). 그러나 사후 분석에서는 기준선에서 AKI 위험이 있는 것으로 분류된 106명의 환자에서 AVP 치료가 신부전 및 신대체요법으로의 진행 속도를 낮추는 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다(45). VANISH 시험에서는 패혈성 쇼크가 있는 409명의 환자를 무작위로 AVP(0.06U/분) 또는 NE만 투여하도록 배정했습니다. 일차 결과(신부전이 없는 날)에는 차이가 없었지만, AVP로 치료받은 그룹은 신대체요법이 덜 필요했습니다(25.4% 대 35.3%)(10). 신장 기능에 대한 AVP의 긍정적인 효과는 V1 수용체 활성화에 의해 매개되는 사구체 원심성 세동맥의 선택적 혈관 수축(46) 및 V2 수용체 활성화에 의해 매개되는 구심성 세동맥의 혈관 확장(47)에 의한 것이라고 제안되었습니다.

A.6 우리의 제안 839명의 집중 치료사를 대상으로 한 최근 전 세계 조사에 따르면 응답자의 거의 70%가 세 가지 이유 때문에 NE보다 두 번째 승압제를 추가한 것으로 나타났습니다. 첫 번째 승압제의 부작용을 제한/감소시키기 위해, 두 번째 약물을 함께 사용하기 위해. 독립적인 작용 메커니즘 또는 두 약물 간의 시너지 효과를 얻기 위해(48). 현재 지침(2016)에서는 증거 수준이 낮음에도 불구하고 MAP 목표를 달성하기 위해 NE에 AVP를 추가하거나 패혈성 쇼크에서 NE 선량을 줄이는 것을 권장합니다(26). 이러한 권장 사항에도 불구하고 아직까지 그 용도가 명확하게 제시되지 않았습니다.

전체 패혈성 쇼크 환자의 약 30~40%를 차지하는 만성 고혈압이 있는 패혈성 쇼크 환자의 특정 상황에서는 신장 자동 조절 곡선이 오른쪽으로 크게 이동할 수 있습니다(8). 필요한 NE 용량의 현저한 증가와 관련된 MAP의 더 높은 목표가 제안된 선택된 환자 그룹은 혈관수축제 접근법에 AVP를 추가하는 것이 도움이 될 수 있습니다. 그러나 이 특정 적응증에 AVP를 사용했다는 보고는 없습니다.

연구자들은 신장 및 심장 기능에 대한 포괄적인 임상 및 생리학적 평가를 통해 만성 고혈압이 있는 패혈성 쇼크 환자에서 더 높은 MAP를 목표로 하는 AVP 대 위약의 무작위 대조 시험을 제안합니다.