Efecto de la vasopresina sobre la función renal y cardíaca en el shock séptico

A) Fundamentos teóricos y estado del arte A.1 Introducción El shock séptico es un síndrome caracterizado por hipoperfusión tisular e hipotensión secundaria a una infección no controlada. Es una causa frecuente de ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) y tiene una mortalidad asociada en torno al 40%(1). Varias enfermedades infecciosas pueden provocar un shock séptico, incluidos diferentes agentes (bacterias, virus u hongos) y diferentes sitios (p. ej. Neumonía, infecciones abdominales o infecciones del tracto urinario). Incluso el Covid-19 puede provocar shock séptico en una proporción importante de pacientes ingresados ​​en la UCI(2).

La lesión renal aguda (IRA) es una complicación importante asociada al shock séptico. Alrededor del 50 % de los pacientes con shock séptico presentan IRA temprana y entre el 30 y el 40 % requerirán terapia de reemplazo renal(3, 4), ambos factores asociados con peores resultados. Hasta el momento, no existen tratamientos específicos para prevenir la IRA o la insuficiencia renal. El abordaje actual se basa en optimizar la hemodinámica sistémica y corregir rápidamente la hipoperfusión mediante la administración de líquidos y vasopresores.

La hipoperfusión tisular suele estar presente en pacientes con shock séptico debido a varios mecanismos que incluyen vasodilatación sistémica, hipovolemia relativa, depresión miocárdica, disfunción endotelial y microcirculatoria y presión arterial baja con presión de perfusión global alterada. El tratamiento hemodinámico del shock séptico tiene como objetivo ambos: mantener el suministro de oxígeno por encima de un umbral crítico, manteniendo al mismo tiempo la PAM en un nivel que permita una perfusión adecuada de los órganos(5). La autorregulación de los órganos juega un papel importante para mantener el flujo sanguíneo de los órganos en un rango de presiones de perfusión (6). Existe evidencia de que esa autorregulación local puede verse afectada en el shock séptico(7). La presión de perfusión óptima puede variar, especialmente en pacientes previamente hipertensos, ya que pueden tener un desplazamiento hacia la derecha en su curva autorreguladora renal(8). Este concepto fue destacado por un estudio histórico realizado por Asfar y cols.(4), que comparó el uso de un objetivo más alto de PAM (80-85 mmHg) versus el objetivo habitual (65-70 mmHg) en pacientes con shock séptico tratados con NE como único vasopresor. Aunque el estudio no encontró diferencias en todo el grupo de estudio, entre los pacientes con hipertensión crónica, aquellos asignados al objetivo más alto de MAP tuvieron una función renal mejorada. Un consenso sobre shock circulatorio y monitorización hemodinámica de la Sociedad Europea de Medicina Intensiva (ESICM 2014) recomendó titular la NE para alcanzar objetivos de PAM más altos en pacientes previamente hipertensos(9). Sin embargo, en el estudio de Asfar la incidencia de fibrilación auricular aumentó en el grupo asignado al objetivo de MAP alta, asociado a las mayores dosis de NE requeridas, lo que ha generado algunas preocupaciones sobre la seguridad de esta estrategia(4). En este contexto, la adición de vasopresina exógena (AVP), un fármaco utilizado como vasopresor pero con mecanismos independientes de catecolaminas, puede prevenir este efecto secundario al disminuir los requisitos de dosis de NE.

Las dosis bajas de AVP en el shock séptico parecen ser seguras y cuando se combinan con NE para mantener un objetivo convencional de PAM, dieron como resultado un aumento del aclaramiento de creatinina y una disminución del uso de la terapia de reemplazo renal, en comparación con la NE sola (10). Teóricamente, la AVP puede mejorar la tasa de filtración glomerular(11). Por lo tanto, la adición de AVP a NE para alcanzar un objetivo de PAM más alto en pacientes con shock séptico previamente hipertensos puede ser una estrategia razonable para preservar la función renal y al mismo tiempo evitar los efectos secundarios de altas dosis de catecolaminas. Sin embargo, a diferencia de la NE, la AVP aumenta la resistencia vascular sistémica (poscarga) sin un efecto inotrópico paralelo. La disfunción miocárdica es muy prevalente en el shock séptico y puede contribuir a una hipoperfusión persistente y a peores resultados(12, 13). Por lo tanto, existe una preocupación razonable con respecto al impacto de la AVP sobre el rendimiento cardíaco y el volumen sistólico cuando se trata de presiones arteriales más altas.

A.2 Disfunción renal en el shock séptico Alrededor del 80% de los pacientes con shock séptico desarrollan IRA a lo largo de su evolución y del 30 al 40% requieren terapia de reemplazo renal (4, 14). Según la gravedad, la IRA suele clasificarse en 3 etapas(15). Un gran estudio epidemiológico demostró que los pacientes críticos que cumplen con los criterios de IRA en estadio 3 tienen una mortalidad asociada del 51,1%, y en aquellos pacientes que requirieron terapia de reemplazo renal (TRR) fue del 55,3%(16). Un gran ensayo clínico de shock séptico reveló que el 50,4% de los pacientes ya tenían IRA en estadio 2-3 al ingresar en la UCI. Entre los pacientes sin FRA en el momento del reclutamiento, el 37,8% desarrolló FRA durante su evolución y el requerimiento de TRR fue de alrededor del 6%. Además, la mortalidad a los 60 días fue de tres a cinco veces mayor en aquellos que desarrollaron IRA, independientemente de si la IRA estaba presente en el momento del ingreso o se desarrolló más tarde (3). Además, la IRA tiene un impacto adverso en los resultados clínicos a corto y largo plazo y en los costos de atención médica (17, 18).

Ninguna estrategia de reanimación específica parece influir en la evolución de la IRA en pacientes con shock séptico(3). Independientemente de la mejora en la hemodinámica sistémica, la disfunción renal no responde a la reanimación agresiva con líquidos y NE en entornos experimentales (7). El estado del flujo sanguíneo renal no está claro ya que se ha informado que aumenta, disminuye o no cambia en la sepsis humana. Los datos sobre el flujo sanguíneo renal de los animales son heterogéneos y no proporcionan conclusiones claras. Sin embargo, el gasto cardíaco es el predictor independiente más importante del flujo sanguíneo renal en la sepsis(19). En algunos pacientes, un aumento del FSR se asocia con una disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG). Esto podría explicarse potencialmente por vasodilatación arteriolar eferente (20), derivación intrarrenal persistente (anomalías de la microcirculación) y/o fallo de la autorregulación (7). En un modelo ovino de lesión renal inducida por sepsis, se encontraron reducciones manifiestas de la resistencia vascular renal, lo que sugiere una falla en la autorregulación. El aumento de la PAM a 70 mmHg y la normalización de la hemodinámica sistémica mediante líquidos y NE no lograron mejorar el flujo sanguíneo renal (FSR) y la microcirculación cortical(7). Sin embargo, no hubo ningún intento de aumentar aún más la presión arterial.

A.3 Evidencia fisiológica y clínica para objetivos de presión arterial más alta en el shock séptico El impacto fisiológico de apuntar a niveles más altos de MAP en la perfusión de órganos en el shock séptico ha mostrado resultados contradictorios. Thooft et al. (21) encontraron que aumentar la PAM con NE durante el shock séptico puede aumentar el gasto cardíaco y mejorar el flujo microvascular sublingual (como marcador de perfusión tisular) en pacientes reanimados estables. Dubin et al. (22) aumentaron la PAM con NE en una cohorte de pacientes con shock séptico y no observaron ninguna mejora en los índices microcirculatorios sublinguales medios. Sin embargo, hubo variaciones considerables en las respuestas interindividuales, dependiendo del estado basal de la microcirculación. Asimismo, Bourgoin et al.(23) demostraron que aumentar la PAM de 65 a 85 mm Hg con NE, durante un período de estudio de cuatro horas en pacientes con shock séptico, resultó en un aumento del gasto cardíaco, de la resistencia vascular sistémica y, en ambos, índices de trabajo sistólico del ventrículo izquierdo y derecho, pero sin cambios significativos en el consumo de oxígeno, el lactato o la diuresis.

El primer gran ensayo aleatorio que evaluó el impacto de apuntar a presiones arteriales más altas en el shock séptico es el estudio de Asfar y cols.(4), mencionado anteriormente. Según su hipótesis, que afirmaba que presiones de perfusión más altas podrían asociarse con mejores resultados, especialmente en pacientes previamente hipertensos, la aleatorización se estratificó según si los pacientes tenían hipertensión crónica previa o no. En todo el grupo (n=776) y en el subgrupo de pacientes sin hipertensión crónica (n=336), no se observaron diferencias en la función renal. Sin embargo, entre los 340 pacientes con hipertensión crónica, aquellos asignados al objetivo de PAM alta (80-85 mmHg) mostraron una disminución tanto en la incidencia de IRA, definida como la duplicación del nivel de creatinina en sangre, como en la tasa de reemplazo renal. terapia (RRT)(4). No obstante, la incidencia de fibrilación auricular fue significativamente mayor en los pacientes asignados al grupo de mayor objetivo, probablemente porque requirieron dosis significativamente más altas de NE para alcanzar una PAM de 80-85 mmHg(4).

Algunos estudios recientes han propuesto aplicar el objetivo de PAM alta como una prueba corta para pacientes con shock séptico con evidencia de hipoperfusión persistente, con o sin hipertensión crónica. El ensayo ANDROMEDA-SHOCK recomendó una "prueba vasopresora" de 2 horas dirigida a mejorar la perfusión tisular(24), y mantuvo la presión arterial alta sólo si había evidencia de un resultado positivo. Debido al diseño del estudio, no es posible concluir si esta intervención específica mejoró los resultados. Un estudio en curso, TARTARE-2S(25), propone una prueba vasopresora similar durante 2 horas en pacientes con shock séptico y oliguria, manteniendo el objetivo de PAM más alto en caso de respuesta positiva.

Hasta ahora, todos los estudios centrados en presiones arteriales más altas en el shock séptico han utilizado la NE como único vasopresor. Las dosis necesarias para aumentar la PAM de 65 a 85 mmHg son muy variables, pero pueden llegar a duplicarse o triplicarse.

A.4 Efectos fisiológicos de la noradrenalina en pacientes con shock séptico La noradrenalina (NE) es el vasopresor de elección en el shock séptico (26). Tiene amplios efectos sobre diferentes determinantes de la función cardíaca y renal. Es un agonista alfa-adrenérgico que aumenta el tono vascular, lo que puede afectar tanto a la precarga como a la poscarga, aunque el primer efecto parece predominar en pacientes con shock séptico. Monnet y cols.(27) estudiaron el impacto de la NE en un grupo de pacientes con shock séptico con evidencia de dependencia de la precarga y observaron que la NE aumentaba los volúmenes diastólicos del ventrículo izquierdo y el gasto cardíaco, al tiempo que disminuía la dependencia de la precarga. Persichini y cols.(28) demostraron que este aumento en el retorno venoso se debe a un aumento en las presiones de llenado sistémicas medias (Pmsf) y la presión impulsora del retorno venoso (=Pmsf - presión auricular derecha). Al inducir venoconstricción en los vasos de capacitancia, NE recluta volumen del compartimento no estresado al compartimento estresado, aumentando Pmsf.

Un segundo efecto potencialmente favorable de la NE es el aumento de la fuerza contráctil del miocardio, principalmente debido a la activación de los adrenoceptores beta 1, aunque la NE también puede provocar una respuesta inotrópica mediada por los adrenoceptores alfa-1 (29). Hamzaoui et al. (30) demostraron que la NE aumentaba la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y el volumen sistólico en 38 pacientes con shock séptico. Este efecto inotrópico positivo también se observó en pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45%. La combinación del aumento de la presión arterial y la contractilidad puede mejorar el acoplamiento ventrículo-arterial(31). Sin embargo, la frecuencia cardíaca no se ve modificada significativamente por la NE. Por lo tanto, el aumento del gasto cardíaco en respuesta a la NE en el shock séptico parece ser el resultado de los efectos combinados de la NE sobre la precarga y la contractilidad.

El aumento de la poscarga provocado por la NE ha demostrado ser potencialmente perjudicial para el rendimiento cardíaco en pacientes cardíacos postoperatorios(32). Sin embargo, en el shock séptico el aumento de la poscarga no parece empeorar la función cardíaca. En nuestros datos preliminares no publicados (consulte el trabajo en curso y la Figura 1 y la Tabla 1 del material complementario) en 12 pacientes con shock séptico estudiados con una evaluación integral mediante ecocardiografía, los investigadores no encontraron evidencia de disfunción cardíaca al aumentar la NE para alcanzar una presión arterial más alta. .

En cuanto a la función renal, aunque antiguos estudios fisiológicos experimentales indicaron que la NE podría disminuir el flujo sanguíneo renal secundario al aumento de la resistencia vascular renal (33), estudios más recientes demostraron que la NE aumenta consistentemente el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular y la producción de orina cuando se usa en el shock séptico. pacientes (34, 35). La resistencia vascular renal suele estar disminuida en el shock séptico (7, 36). La NE puede restaurar esta resistencia al tiempo que aumenta la presión de perfusión renal como resultado del aumento de la presión arterial.

A.5 Efectos fisiológicos de la vasopresina (AVP) en pacientes con shock séptico Aunque la NE todavía se recomienda como vasopresor de primera línea en el shock séptico (26), durante la última década ha habido un interés creciente en el uso de AVP como complemento. agente(37), especialmente después de la publicación de varios estudios que informaron una deficiencia relativa de vasopresina endógena en pacientes con shock séptico, y que dicha deficiencia puede contribuir a la disminución del tono vascular observada en el shock séptico(38). La vasopresina es el mediador de un notable sistema regulador para la conservación del agua. La hormona es liberada por la glándula pituitaria posterior siempre que la privación de agua provoca un aumento de la osmolalidad plasmática o siempre que el sistema cardiovascular se ve afectado por hipovolemia y/o hipotensión. Los efectos de la vasopresina se deben principalmente a sus interacciones con los 3 tipos de receptores, V1a (vasoconstricción), V1b (liberación de ACTH), V2 (efectos antidiuréticos). La AVP es un potente vasoconstrictor primario mediado por el receptor V1a que se encuentra en el músculo liso vascular(39). Dado que la vasodilatación esplácnica es una característica fisiopatológica principal del shock séptico, la vasoconstricción de la vasculatura esplácnica inducida por la AVP puede aumentar el volumen estresado y mejorar el retorno venoso. Además, la estimulación del músculo liso arterial puede aumentar la resistencia vascular sistémica con un mayor aumento de la PAM.

Los efectos hemodinámicos de dosis bajas de AVP (0,05 ± 0,02 U/min) en el shock séptico se analizaron en un metanálisis que incluyó a más de 900 pacientes con shock séptico de 9 ensayos controlados aleatorios. En comparación con los pacientes de control tratados solo con NE, los tratados con AVP (+ NE) mostraron una disminución media del 12 % en la frecuencia cardíaca, un aumento del 14 % en el volumen sistólico y ningún cambio en el gasto cardíaco. En cuanto al efecto de la AVP sobre los requerimientos de NE, el uso de AVP se asoció con una disminución de la dosis de NE de 1,6 veces. Ninguno de los estudios incluidos en este metanálisis aplicó un objetivo alto de MAP(40). Un estudio controlado aleatorio en 50 pacientes con shock séptico comparó dos dosis de AVP: 0,03 U/min vs 0,06 U/min y observó que la dosis de 0,06 se asoció con una mayor disminución en los requerimientos de NE sin aumento de efectos adversos(41). Un gran ensayo controlado aleatorio más reciente (VANISH) confirmó los efectos hemodinámicos descritos en el metanálisis(10). La sutil disminución de la frecuencia cardíaca observada en la mayoría de los estudios no es fisiológicamente sorprendente. Se sabe que la AVP actúa sobre el área postrema para mejorar la actividad barorrefleja(39). La vasoconstricción inducida por AVP está mediada por la activación del receptor V1a en el músculo liso vascular. Esta vía difiere del mecanismo de acción de las catecolaminas y puede explicar por qué la AVP complementa la NE en el shock séptico(42). Algunos estudios han medido los efectos de la AVP en comparación con la NE sola sobre las variables de perfusión (niveles de lactato y CO2 gástrico) y no se han observado cambios(11, 43). En cuanto a las complicaciones cardíacas, no se han observado diferencias significativas en el infarto agudo de miocardio o el paro cardíaco en los ensayos más amplios(10, 44). En este contexto, las dosis bajas de AVP parecen ser seguras en el shock séptico y no se asocian con deterioro hemodinámico. Sin embargo, en pacientes con shock séptico no se han evaluado los efectos de la AVP sobre la función cardíaca, evaluados con ecocardiografía.

En cuanto a los efectos de la AVP sobre la función renal en el shock séptico, varios estudios clínicos han sugerido que la AVP podría ser superior a la NE para mantener la tasa de filtración glomerular y mejorar el aclaramiento de creatinina (10, 11, 43, 44) Patel y cols (11). realizó un estudio aleatorizado, controlado, doble ciego en 24 pacientes con shock séptico que demostró que una infusión de 4 horas de AVP (0,06 U/min) sobre NE basal aumentó el aclaramiento de creatinina en un 75% y duplicó la diuresis, mientras que no se observaron cambios en la grupo tratado con NE solo. En un estudio similar en 23 pacientes con shock séptico, Lauzier et al(43). observaron que la infusión de AVP (0,04 - 0,2 U/min) duplicó el aclaramiento de creatinina después de 24 horas, en comparación con ningún cambio en el grupo tratado con NE sola. El ensayo VASST, un ECA que comparó NE sola con NE más AVP a 0,03 U/min en 778 pacientes con shock séptico, no mostró diferencias en el resultado primario de mortalidad (44). Sin embargo, en un análisis post hoc se encontró que en los 106 pacientes clasificados como de riesgo de IRA al inicio del estudio, el tratamiento con AVP se asoció con una menor tasa de progresión a insuficiencia renal y terapia de reemplazo renal(45). En el ensayo VANISH, 409 pacientes con shock séptico fueron aleatorizados para recibir AVP (0,06 U/min) o NE sola. Aunque no hubo diferencias en el resultado primario (días libres de insuficiencia renal), el grupo tratado con AVP requirió menos terapia de reemplazo renal (25,4% frente a 35,3%) (10). Se ha propuesto que el efecto positivo de la AVP sobre la función renal se debería a la vasoconstricción selectiva de la arteriola eferente glomerular mediada por la activación del receptor V1(46), y a la vasodilatación de las arteriolas aferentes mediada por la activación del receptor V2(47).

A.6 Nuestra propuesta Una encuesta mundial reciente entre 839 intensivistas demostró que casi el 70% de los encuestados agregaron un segundo vasopresor en lugar de NE por tres razones: limitar/reducir los efectos secundarios del primer vasopresor, usar un segundo fármaco con un mecanismo de acción independiente, o lograr un efecto sinérgico entre ambos fármacos (48). Las guías actuales (2016) recomiendan, aunque es cierto que con un bajo nivel de evidencia, agregar AVP a la NE para lograr los objetivos de MAP o disminuir las dosis de NE en el shock séptico (26). A pesar de esta recomendación, todavía no existe una indicación clara para su uso.

En el contexto particular de los pacientes con shock séptico con hipertensión crónica, que representan alrededor del 30 al 40% de todos los pacientes con shock séptico, la curva de autorregulación renal puede desplazarse significativamente hacia la derecha (8). Este grupo seleccionado de pacientes en los que se han propuesto objetivos más altos de MAP, lo que se asocia con un marcado aumento en las dosis requeridas de NE, puede beneficiarse de agregar AVP al enfoque vasopresor. Sin embargo, no hay informes sobre el uso de AVP en esta indicación específica.

Los investigadores proponen un ensayo controlado aleatorio de AVP versus placebo para lograr una PAM más alta en pacientes con shock séptico con hipertensión crónica, con una evaluación clínica y fisiológica integral de la función renal y cardíaca.