Efeito da vasopressina na função renal e cardíaca no choque séptico

A) Fundamentos teóricos e estado da arte A.1 Introdução O choque séptico é uma síndrome caracterizada por hipoperfusão e hipotensão tecidual secundária a uma infecção não controlada. É causa frequente de internação em unidade de terapia intensiva (UTI) e tem mortalidade associada em torno de 40%(1). Várias doenças infecciosas podem levar ao choque séptico, incluindo diferentes agentes (bactérias, vírus ou fungos) e diferentes locais (por exemplo, Pneumonia, infecções abdominais ou infecções do trato urinário). Mesmo a Covid-19 pode causar choque séptico em proporção significativa de pacientes internados em UTI(2).

A lesão renal aguda (LRA) é uma das principais complicações associadas ao choque séptico. Cerca de 50% dos pacientes com choque séptico apresentam LRA precoce e 30 a 40% necessitarão de terapia renal substitutiva(3, 4), ambos fatores associados a piores desfechos. Até agora, não existem tratamentos específicos para prevenir LRA ou insuficiência renal. A abordagem atual baseia-se na otimização da hemodinâmica sistêmica e na correção imediata da hipoperfusão pela administração de fluidos e vasopressores.

A hipoperfusão tecidual está frequentemente presente em pacientes com choque séptico devido a vários mecanismos, incluindo vasodilatação sistêmica, hipovolemia relativa, depressão miocárdica, disfunção endotelial e microcirculatória e pressão arterial baixa com pressão de perfusão global prejudicada. O tratamento hemodinâmico do choque séptico visa ambos, mantendo a oferta de oxigênio acima de um limiar crítico, ao mesmo tempo em que mantém a PAM em nível que permite a perfusão adequada dos órgãos(5). A autorregulação dos órgãos desempenha um papel importante na manutenção do fluxo sanguíneo dos órgãos em uma faixa de pressões de perfusão(6). Há evidências de que a autorregulação local pode estar prejudicada no choque séptico(7). A pressão de perfusão ideal pode variar, principalmente em pacientes previamente hipertensos, pois podem apresentar desvio para a direita na curva autorregulatória renal(8). Esse conceito foi destacado por um estudo marcante realizado por Asfar e cols.(4), que comparou o uso de uma meta maior de PAM (80-85 mmHg) versus a meta habitual (65-70 mmHg) em pacientes com choque séptico tratados com NE como único vasopressor. Embora o estudo não tenha encontrado diferenças em todo o grupo de estudo, entre os pacientes com hipertensão crônica, aqueles designados para a meta de PAM mais elevada tiveram uma função renal melhorada. Um Consenso sobre choque circulatório e monitoramento hemodinâmico da Sociedade Europeia de Medicina Intensiva (ESICM 2014) recomendou titular NE para metas de PAM mais altas em pacientes previamente hipertensos(9). Contudo, no estudo de Asfar a incidência de fibrilação atrial aumentou no grupo designado para a meta de PAM elevada, associada às doses mais elevadas de NE necessárias, o que levantou algumas preocupações sobre a segurança desta estratégia(4). Nesse contexto, a adição de vasopressina exógena (AVP), droga utilizada como vasopressor, mas com mecanismos independentes de catecolaminas, pode prevenir esse efeito colateral, diminuindo a necessidade de dose de NE.

Doses baixas de AVP no choque séptico parecem ser seguras e quando combinadas com NE para manter um alvo convencional de PAM, resultaram em aumento da depuração de creatinina e diminuição do uso de terapia renal substitutiva, em comparação com NE isoladamente (10). Teoricamente, a AVP pode melhorar a taxa de filtração glomerular(11). Portanto, a adição de AVP à NE para atingir uma meta de PAM mais elevada em pacientes com choque séptico previamente hipertensos pode ser uma estratégia razoável para preservar a função renal e, ao mesmo tempo, evitar os efeitos colaterais de altas doses de catecolaminas. Contudo, em contraste com a NE, a AVP aumenta a resistência vascular sistémica (pós-carga) sem um efeito inotrópico paralelo. A disfunção miocárdica é altamente prevalente no choque séptico e pode contribuir para hipoperfusão persistente e para piores desfechos(12, 13). Portanto, existe uma preocupação razoável em relação ao impacto da AVP no desempenho cardíaco e no volume sistólico quando se visa pressões arteriais mais elevadas.

A.2 Disfunção renal no choque séptico Cerca de 80% dos pacientes com choque séptico desenvolvem LRA ao longo de sua evolução e 30 a 40% necessitam de terapia renal substitutiva (4, 14). De acordo com a gravidade, a LRA geralmente é graduada em 3 estágios(15). Um grande estudo epidemiológico mostrou que pacientes críticos que atendem aos critérios de LRA estágio 3 têm uma mortalidade associada de 51,1%, e naqueles pacientes que necessitaram de terapia renal substitutiva (TSR) foi de 55,3%(16). Um grande ensaio clínico de choque séptico revelou que 50,4% dos pacientes já apresentavam LRA em estágio 2-3 na admissão na UTI. Entre os pacientes sem LRA no momento da inscrição, 37,8% desenvolveram LRA durante sua evolução e a necessidade de TRS foi em torno de 6%. Além disso, a mortalidade em 60 dias foi três a cinco vezes maior naqueles que desenvolveram LRA, independentemente de a LRA estar presente na admissão ou ter se desenvolvido posteriormente (3). Além disso, a LRA tem um impacto negativo nos resultados clínicos a curto e longo prazo e nos custos de saúde (17, 18).

Nenhuma estratégia específica de ressuscitação parece influenciar o progresso da LRA em pacientes com choque séptico(3). Independentemente da melhora na hemodinâmica sistêmica, a disfunção renal não responde à ressuscitação agressiva com fluidos e NE em ambientes experimentais(7). O estado do fluxo sanguíneo renal não é claro, uma vez que foi relatado como aumentado, diminuído ou inalterado na sepse humana. Os dados sobre o fluxo sanguíneo renal de animais são heterogêneos e não fornecem conclusões claras. No entanto, o débito cardíaco é o mais importante preditor independente do fluxo sanguíneo renal na sepse(19). Em alguns pacientes, um aumento no FSR está associado a uma diminuição na taxa de filtração glomerular (TFG). Isto poderia ser potencialmente explicado pela vasodilatação arteriolar eferente(20), shunt intra-renal persistente (anomalias da microcirculação) e/ou falha na autorregulação (7). Em um modelo de lesão renal induzida por sepse em ovelhas, foram encontradas reduções manifestas da resistência vascular renal, sugerindo falha na autorregulação. O aumento da PAM para 70 mmHg e a normalização da hemodinâmica sistêmica por meio de fluidos e NE não conseguiram melhorar o fluxo sanguíneo renal (FSR) e a microcirculação cortical(7). No entanto, não houve tentativa de aumentar ainda mais a pressão arterial.

A.3 Evidências fisiológicas e clínicas de metas de pressão arterial mais elevadas no choque séptico O impacto fisiológico de atingir níveis mais elevados de PAM na perfusão de órgãos no choque séptico tem mostrado resultados conflitantes. Thooft et al.(21) descobriram que o aumento da PAM com NE durante o choque séptico pode aumentar o débito cardíaco e melhorar o fluxo microvascular sublingual (como marcador de perfusão tecidual) em pacientes reanimados estáveis. Dubin et al.(22) aumentaram a PAM com NE em uma coorte de pacientes com choque séptico e não observaram melhora nos índices médios de microcirculação sublingual. Entretanto, houve variações consideráveis ​​nas respostas interindividuais, dependendo da condição basal da microcirculação. Da mesma forma, Bourgoin et al.(23) mostraram que o aumento da PAM de 65 para 85 mm Hg com NE, durante um período de estudo de quatro horas em pacientes com choque séptico, resultou em aumento do débito cardíaco, da resistência vascular sistêmica, e em ambos, índices de trabalho sistólico ventricular esquerdo e direito, mas sem alterações significativas no consumo de oxigênio, lactato ou débito urinário.

O primeiro grande estudo randomizado que avaliou o impacto do direcionamento da pressão arterial mais elevada no choque séptico é o estudo de Asfar e cols.(4), Mencionado acima. De acordo com a hipótese deles, que afirmava que pressões de perfusão mais altas poderiam estar associadas a melhores resultados, especialmente em pacientes previamente hipertensos, a randomização foi estratificada de acordo com se os pacientes tinham ou não hipertensão crônica prévia. No grupo total (n=776) e no subgrupo de pacientes sem hipertensão crônica (n=336), não foram observadas diferenças na função renal. No entanto, entre os 340 pacientes com hipertensão crônica, aqueles designados para a meta de PAM elevada (80-85 mmHg) exibiram uma diminuição tanto na incidência de LRA, definida como uma duplicação do nível de creatinina no sangue, quanto na taxa de reposição renal. terapêutica (TRS)(4). No entanto, a incidência de fibrilação atrial foi significativamente maior nos pacientes designados para o grupo-alvo mais elevado, provavelmente porque necessitaram de doses significativamente mais altas de NE para atingir uma PAM de 80-85 mmHg(4).

Alguns estudos recentes propuseram a aplicação da meta de PAM elevada como um teste curto para pacientes com choque séptico com evidência de hipoperfusão persistente, com ou sem hipertensão crônica. O estudo ANDROMEDA-SHOCK recomendou um "teste vasopressor" de 2 horas direcionado para melhorar a perfusão tecidual(24), e manteve a pressão arterial elevada apenas se houvesse evidência de resultado positivo. Devido ao desenho do estudo, não é possível concluir se esta intervenção específica melhorou os resultados. Um estudo em andamento, TARTARE-2S(25), propõe teste vasopressor semelhante por 2 horas em pacientes com choque séptico e oligúria, mantendo a meta de PAM mais elevada em caso de resposta positiva.

Até agora, todos os estudos visando pressões arteriais mais elevadas no choque séptico utilizaram NE como único vasopressor. As doses necessárias para aumentar a PAM de 65 para 85 mmHg são altamente variáveis, mas podem chegar a duas a três vezes.

A.4 Efeitos fisiológicos da noradrenalina em pacientes com choque séptico A noradrenalina (NE) é o vasopressor de escolha no choque séptico(26). Tem amplos efeitos em diferentes determinantes da função cardíaca e renal. É um agonista alfa-adrenérgico que aumenta o tônus ​​vascular, o que pode impactar tanto a pré-carga quanto a pós-carga, embora o primeiro efeito pareça predominar em pacientes com choque séptico. Monnet e cols.(27) estudaram o impacto da NE em um grupo de pacientes com choque séptico com evidência de dependência de pré-carga e observaram que a NE aumentou os volumes diastólicos do ventrículo esquerdo e o débito cardíaco, ao mesmo tempo que diminuiu a dependência de pré-carga. Persichini e cols.(28) demonstraram que esse aumento no retorno venoso se deve ao aumento das pressões médias de enchimento sistêmico (Pmsf) e da pressão motriz para o retorno venoso (=Pmsf - pressão atrial direita). Ao induzir venoconstrição nos vasos de capacitância, o NE recruta volume do compartimento não estressado para o estressado, aumentando o Pmsf.

Um segundo efeito potencialmente favorável da NE é o aumento da força contrátil do miocárdio, principalmente devido à ativação dos adrenoceptores beta 1, embora uma resposta inotrópica mediada pelos adrenoceptores alfa-1 também possa ser desencadeada pela NE(29). Hamzaoui et al.(30) demonstraram que a NE aumentou a fração de ejeção do ventrículo esquerdo e o volume sistólico em 38 pacientes com choque séptico. Este efeito inotrópico positivo também foi observado em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45%. A combinação do aumento da pressão arterial e da contratilidade pode melhorar o acoplamento ventrículo-arterial(31). No entanto, a frequência cardíaca não é modificada significativamente pela EN. Portanto, o aumento do débito cardíaco em resposta à NE no choque séptico parece ser o resultado dos efeitos combinados da NE na pré-carga e na contratilidade.

O aumento da pós-carga provocado pela NE demonstrou ser potencialmente deletério para o desempenho cardíaco em pacientes cardíacos no pós-operatório(32). Contudo, no choque séptico, o aumento da pós-carga não parece piorar a função cardíaca. Em nossos dados preliminares não publicados (ver trabalho em andamento e Figura 1 e Tabela 1 de material suplementar) em 12 pacientes com choque séptico estudados com uma avaliação abrangente por ecocardiografia, os pesquisadores não encontraram evidência de disfunção cardíaca ao aumentar NE para atingir uma pressão arterial mais alta .

No que diz respeito à função renal, embora estudos fisiológicos experimentais antigos indicassem que a NE poderia diminuir o fluxo sanguíneo renal secundário ao aumento da resistência vascular renal (33), estudos mais recentes mostraram que a NE aumenta consistentemente o fluxo sanguíneo renal, a taxa de filtração glomerular e a produção de urina quando usada no choque séptico. pacientes (34, 35). A resistência vascular renal normalmente está diminuída no choque séptico(7, 36). A NE pode restaurar esta resistência enquanto aumenta a pressão de perfusão renal como resultado do aumento da pressão arterial.

A.5 Efeitos fisiológicos da vasopressina (AVP) em pacientes com choque séptico Embora a NE ainda seja recomendada como vasopressor de primeira linha no choque séptico(26), durante a última década tem havido um interesse crescente no uso da AVP como adjuvante agente(37), especialmente após a divulgação de vários estudos relatando deficiência relativa de vasopressina endógena em pacientes com choque séptico, e que tal deficiência pode contribuir para a diminuição do tônus ​​vascular observada no choque séptico(38). A vasopressina é o mediador de um notável sistema regulatório para a conservação da água. O hormônio é liberado pela glândula pituitária posterior sempre que a privação de água causa aumento da osmolalidade plasmática ou sempre que o sistema cardiovascular é desafiado por hipovolemia e/ou hipotensão. Os efeitos da vasopressina devem-se principalmente às suas interações com os 3 tipos de receptores, V1a (vasoconstrição), V1b (liberação de ACTH), V2 (efeitos antidiuréticos). A AVP é um potente vasoconstritor primário mediado pelo receptor V1a encontrado no músculo liso vascular(39). Como a vasodilatação esplâncnica é a principal característica fisiopatológica do choque séptico, a vasoconstrição da vasculatura esplâncnica induzida pela AVP pode aumentar o volume estressado e melhorar o retorno venoso. Além disso, a estimulação do músculo liso arterial pode aumentar a resistência vascular sistêmica com aumento adicional da PAM.

Os efeitos hemodinâmicos de baixas doses de AVP (0,05 ± 0,02 U/min) no choque séptico foram analisados ​​em uma meta-análise, que incluiu mais de 900 pacientes com choque séptico de 9 ensaios clínicos randomizados. Comparados aos pacientes controle tratados apenas com NE, aqueles tratados com AVP (+ NE) exibiram uma diminuição média de 12% na frequência cardíaca, um aumento de 14% no volume sistólico e nenhuma alteração no débito cardíaco. Em relação ao efeito da AVP nas necessidades de NE, o uso de AVP foi associado a uma diminuição na dose de NE de 1,6 vezes. Nenhum dos estudos incluídos nesta meta-análise aplicou meta alta de PAM(40). Um estudo randomizado controlado em 50 pacientes com choque séptico comparou duas doses de AVP: 0,03 U/min vs 0,06 U/min e observou que a dose de 0,06 foi associada a uma maior diminuição nas necessidades de NE sem aumento de efeitos adversos(41). Um grande ensaio randomizado controlado mais recente (VANISH) confirmou os efeitos hemodinâmicos descritos na meta-análise(10). A diminuição sutil da frequência cardíaca observada na maioria dos estudos não é fisiologicamente surpreendente. Sabe-se que o AVP atua na área postrema para aumentar a atividade barorreflexa(39). A vasoconstrição induzida pela AVP é mediada pela ativação do receptor V1a no músculo liso vascular. Essa via difere do mecanismo de ação das catecolaminas e pode explicar porque a AVP complementa a NE no choque séptico(42). Alguns estudos mediram os efeitos da AVP em comparação à NE isoladamente nas variáveis ​​de perfusão (níveis de lactato e CO2 gástrico) e nenhuma alteração foi observada(11, 43). Em relação às complicações cardíacas, não foram observadas diferenças significativas no infarto agudo do miocárdio ou na parada cardíaca nos estudos maiores(10, 44). Neste contexto, baixas doses de AVP parecem ser seguras no choque séptico e não associadas à deterioração hemodinâmica. Contudo, em pacientes com choque séptico, os efeitos da AVP na função cardíaca, avaliados pela ecocardiografia, não foram avaliados.

Em relação aos efeitos da AVP na função renal no choque séptico, vários estudos clínicos sugeriram que a AVP pode ser superior à NE na manutenção da taxa de filtração glomerular e na melhoria da depuração da creatinina (10, 11, 43, 44) Patel e cols(11). realizaram um estudo duplo-cego randomizado e controlado em 24 pacientes com choque séptico que mostraram que uma infusão de 4 horas de AVP (0,06 U/min) sobre NE basal aumentou o clearance de creatinina em 75% e dobrou o débito urinário, enquanto nenhuma alteração foi observada no grupo tratado apenas com NE. Em estudo semelhante em 23 pacientes com choque séptico, Lauzier et al(43). observaram que a infusão de AVP (0,04 - 0,2 U/min) dobrou o clearance de creatinina após 24 horas, em comparação com nenhuma alteração no grupo tratado apenas com NE. O ensaio VASST, um ensaio clínico randomizado que comparou NE sozinho com NE mais AVP a 0,03 U/min em 778 pacientes com choque séptico, não mostrou diferença no desfecho primário de mortalidade (44). Entretanto, em uma análise post hoc constatou-se que nos 106 pacientes classificados como em risco de LRA no início do estudo, o tratamento com AVP foi associado a menor taxa de progressão para insuficiência renal e terapia renal substitutiva(45). No estudo VANISH, 409 pacientes com choque séptico foram randomizados para receber AVP (0,06 U/min) ou NE isoladamente. Embora não tenha havido diferença no desfecho primário (dias sem insuficiência renal), o grupo tratado com AVP necessitou de menos terapia renal substitutiva (25,4% vs 35,3%) (10). Foi proposto que o efeito positivo da AVP na função renal seria devido à vasoconstrição seletiva da arteríola eferente glomerular mediada pela ativação do receptor V1(46) e pela vasodilatação das arteríolas aferentes mediada pela ativação do receptor V2(47).

A.6 Nossa proposta Uma recente pesquisa mundial entre 839 intensivistas demonstrou que quase 70% dos entrevistados adicionaram um segundo vasopressor em vez de NE por três motivos: para limitar/reduzir os efeitos colaterais do primeiro vasopressor, para usar um segundo medicamento com um mecanismo de ação independente, ou para alcançar um efeito sinérgico entre ambas as drogas (48). As diretrizes atuais (2016) recomendam, embora reconhecidamente com baixo nível de evidência, adicionar AVP à NE para atingir as metas de PAM ou diminuir as doses de NE no choque séptico (26). Apesar desta recomendação, ainda não existe uma indicação clara para o seu uso.

No cenário específico de pacientes com choque séptico e hipertensão crônica, que representam cerca de 30 a 40% de todos os pacientes com choque séptico, a curva de autorregulação renal pode ser deslocada significativamente para a direita (8). Este grupo selecionado de pacientes para os quais foram propostas metas mais elevadas de PAM, o que está associado a um aumento acentuado nas doses necessárias de NE, pode se beneficiar da adição de AVP à abordagem vasopressora. Entretanto, não há relatos do uso de AVP nesta indicação específica.

Os investigadores propõem um ensaio clínico randomizado de AVP vs placebo para atingir uma PAM mais elevada em pacientes com choque séptico com hipertensão crônica, com uma avaliação clínica e fisiológica abrangente da função renal e cardíaca.