Wpływ wazopresyny na czynność nerek i serca we wstrząsie septycznym

A) Podstawy teoretyczne i stan wiedzy A.1 Wstęp Wstrząs septyczny to zespół charakteryzujący się hipoperfuzją tkanek i niedociśnieniem wtórnym do niekontrolowanej infekcji. Jest częstą przyczyną hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii (OIOM), a śmiertelność z nią związana wynosi około 40%(1). Do wstrząsu septycznego może prowadzić kilka chorób zakaźnych, w których biorą udział różne czynniki (bakterie, wirusy lub grzyby) i różne miejsca (np. Zapalenie płuc, zakażenia jamy brzusznej lub zakażenia dróg moczowych). Nawet Covid-19 może wywołać wstrząs septyczny u znacznej części pacjentów przyjmowanych na OIOM(2).

Ostre uszkodzenie nerek (AKI) jest głównym powikłaniem związanym z wstrząsem septycznym. U około 50% pacjentów ze wstrząsem septycznym występuje wczesna AKI, a 30–40% będzie wymagało leczenia nerkozastępczego(3, 4), a oba czynniki wiążą się z gorszymi rokowaniami. Do chwili obecnej nie ma specyficznego leczenia zapobiegającego AKI lub niewydolności nerek. Obecne podejście opiera się na optymalizacji hemodynamiki ogólnoustrojowej i szybkiej korekcie hipoperfuzji poprzez podawanie płynów i leków wazopresyjnych.

U pacjentów ze wstrząsem septycznym często występuje hipoperfuzja tkanek z powodu kilku mechanizmów, w tym ogólnoustrojowego rozszerzenia naczyń, względnej hipowolemii, depresji mięśnia sercowego, dysfunkcji śródbłonka i mikrokrążenia oraz niskiego ciśnienia tętniczego z upośledzonym globalnym ciśnieniem perfuzji. Leczenie hemodynamiczne wstrząsu septycznego ma na celu zarówno utrzymanie podaży tlenu powyżej progu krytycznego, jak i utrzymanie MAP na poziomie umożliwiającym odpowiednią perfuzję narządów(5). Autoregulacja narządów odgrywa ważną rolę w utrzymaniu przepływu krwi w narządach w całym zakresie ciśnień perfuzyjnych(6). Istnieją dowody na to, że lokalna autoregulacja może zostać upośledzona we wstrząsie septycznym(7). Optymalne ciśnienie perfuzji może być różne, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których może wystąpić przesunięcie krzywej autoregulacji nerek w prawo(8). Koncepcja ta została podkreślona w przełomowym badaniu przeprowadzonym przez Asfara i współpracowników(4), w którym porównano zastosowanie wyższego docelowego poziomu MAP (80–85 mmHg) w porównaniu ze zwykłym celem (65–70 mmHg) u pacjentów ze wstrząsem septycznym leczonych NE jako jedynym lekiem wazopresyjnym. Choć badanie nie wykazało różnic w całej grupie badanej, wśród pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przewlekłym, osoby przypisane do wyższego celu MAP charakteryzowały się poprawą funkcji nerek. W konsensusie Europejskiego Towarzystwa Intensywnej Terapii (ESICM 2014) w sprawie wstrząsu krążeniowego i monitorowania hemodynamicznego zaleca się zwiększanie dawki NE w celu osiągnięcia wyższych celów MAP u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym(9). Jednakże w badaniu Asfara częstość występowania migotania przedsionków wzrosła w grupie, której przypisano wysoki cel MAP, w związku z większymi wymaganymi dawkami NE, co wzbudziło pewne obawy co do bezpieczeństwa tej strategii(4). W tym kontekście dodanie egzogennej wazopresyny (AVP), leku stosowanego jako wazopresor, ale o mechanizmach niezależnych od katecholamin, może zapobiec temu efektowi ubocznemu poprzez zmniejszenie wymaganej dawki NE.

Niskie dawki AVP we wstrząsie septycznym wydają się być bezpieczne, a w połączeniu z NE w celu utrzymania konwencjonalnego celu MAP powodują zwiększenie klirensu kreatyniny i zmniejszenie stosowania terapii nerkozastępczej w porównaniu z samym NE (10). Teoretycznie AVP może poprawić współczynnik filtracji kłębuszkowej(11). Dlatego dodanie AVP do NE w celu osiągnięcia wyższego celu MAP u pacjentów, u których wystąpił wstrząs septyczny z nadciśnieniem tętniczym, może być rozsądną strategią pozwalającą na zachowanie funkcji nerek przy jednoczesnym uniknięciu skutków ubocznych dużych dawek katecholamin. Jednak w przeciwieństwie do NE, AVP zwiększa ogólnoustrojowy opór naczyniowy (obciążenie następcze) bez równoległego efektu inotropowego. Dysfunkcja mięśnia sercowego jest częstym zjawiskiem we wstrząsie septycznym i może przyczyniać się do utrzymującej się hipoperfuzji i gorszych wyników leczenia(12, 13). Dlatego istnieją uzasadnione obawy dotyczące wpływu AVP na wydolność serca i objętość wyrzutową w przypadku stosowania leczenia wyższego ciśnienia krwi.

A.2 Dysfunkcja nerek w przebiegu wstrząsu septycznego Około 80% pacjentów ze wstrząsem septycznym rozwija się w trakcie ewolucji AKI, a 30–40% wymaga leczenia nerkozastępczego (4, 14). W zależności od ciężkości AKI jest zwykle klasyfikowana w 3 etapach(15). Duże badanie epidemiologiczne wykazało, że u pacjentów w stanie krytycznym spełniających kryteria AKI w stopniu 3 śmiertelność związana z chorobą wynosi 51,1%, a u pacjentów wymagających terapii nerkozastępczej (RRT) – 55,3%(16). Duże badanie kliniczne dotyczące wstrząsu septycznego wykazało, że 50,4% pacjentów przy przyjęciu na OIOM miało już AKI w stadium 2-3. Wśród pacjentów bez AKI w momencie włączenia do badania u 37,8% AKI rozwinęła się w trakcie ewolucji, a wymóg RRT wynosił około 6%. Co więcej, śmiertelność w ciągu 60 dni była od trzech do pięciu razy większa u osób, u których rozwinęła się AKI, niezależnie od tego, czy AKI występowała przy przyjęciu, czy rozwinęła się później (3). Ponadto AKI niekorzystnie wpływa na krótko- i długoterminowe wyniki kliniczne oraz koszty opieki zdrowotnej (17, 18).

Wydaje się, że żadna konkretna strategia resuscytacji nie wpływa na postęp AKI u pacjentów ze wstrząsem septycznym(3). Niezależnie od poprawy hemodynamiki ogólnoustrojowej, dysfunkcja nerek nie reaguje na agresywną resuscytację płynami i NE w warunkach eksperymentalnych(7). Stan przepływu krwi przez nerki jest niejasny, ponieważ zgłaszano jego zwiększone, zmniejszone lub niezmienione w przypadku posocznicy u ludzi. Dane dotyczące przepływu krwi przez nerki zwierząt są niejednorodne i nie dostarczają jednoznacznych wniosków. Niemniej jednak pojemność minutowa serca jest najważniejszym niezależnym czynnikiem predykcyjnym przepływu krwi przez nerki w posocznicy(19). U niektórych pacjentów wzrost RBF wiąże się ze zmniejszeniem współczynnika filtracji kłębuszkowej (GFR). Można to potencjalnie wyjaśnić rozszerzeniem naczyń tętniczych odprowadzających(20), utrzymującym się przeciekiem wewnątrznerkowym (zaburzenia mikrokrążenia) i/lub zaburzeniem autoregulacji (7). W owczym modelu uszkodzenia nerek wywołanego sepsą stwierdzono wyraźne zmniejszenie oporu naczyniowego nerek, co sugeruje niewydolność autoregulacji. Zwiększenie MAP do 70 mmHg i normalizacja hemodynamiki ogólnoustrojowej za pomocą płynów i NE nie poprawiły nerkowego przepływu krwi (RBF) i mikrokrążenia korowego(7). Nie podjęto jednak próby dalszego zwiększania ciśnienia krwi.

A.3 Fizjologiczne i kliniczne dowody na wyższe docelowe ciśnienie krwi we wstrząsie septycznym Fizjologiczny wpływ osiągania wyższych poziomów MAP na perfuzję narządów we wstrząsie septycznym dał sprzeczne wyniki. Thooft i wsp.(21) odkryli, że zwiększenie MAP za pomocą NE podczas wstrząsu septycznego może zwiększyć pojemność minutową serca i poprawić podjęzykowy przepływ mikronaczyniowy (jako marker perfuzji tkanek) u stabilnych, reanimowanych pacjentów. Dubin i wsp.(22) zwiększyli MAP wraz z NE w kohorcie pacjentów ze wstrząsem septycznym i nie zaobserwowali poprawy średnich wskaźników mikrokrążenia podjęzykowego. Występowały jednak znaczne różnice w reakcjach międzyosobniczych, w zależności od podstawowego stanu mikrokrążenia. Podobnie Bourgoin i wsp.(23) wykazali, że zwiększenie MAP z 65 do 85 mm Hg u pacjentów z NE podczas czterogodzinnego okresu badania u pacjentów ze wstrząsem septycznym spowodowało wzrost pojemności minutowej serca, ogólnoustrojowego oporu naczyniowego, a w obu przypadkach: wskaźników pracy udaru lewej i prawej komory, ale bez znaczących zmian w zużyciu tlenu, mleczanie i wydalaniu moczu.

Pierwszym dużym randomizowanym badaniem, w którym oceniano wpływ ukierunkowania leczenia na wyższe ciśnienie krwi w przypadku wstrząsu septycznego, było badanie Asfara i wsp.(4), wspomniano powyżej. Zgodnie z ich hipotezą, która głosiła, że ​​wyższe ciśnienie perfuzji może wiązać się z lepszymi wynikami leczenia, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w przeszłości, randomizację przeprowadzono w zależności od tego, czy pacjenci mieli w przeszłości przewlekłe nadciśnienie, czy nie. W całej grupie (n=776) oraz w podgrupie chorych bez przewlekłego nadciśnienia tętniczego (n=336) nie stwierdzono różnic w funkcjonowaniu nerek. Jednakże wśród 340 pacjentów z przewlekłym nadciśnieniem u pacjentów, którym przypisano wysoki docelowy poziom MAP (80–85 mmHg), wykazano zmniejszenie zarówno częstości występowania AKI, definiowanej jako podwojenie poziomu kreatyniny we krwi, jak i częstości leczenia nerkozastępczego. terapii (RRT)(4). Niemniej jednak częstość występowania migotania przedsionków była istotnie większa u pacjentów przypisanych do grupy o wyższym poziomie docelowym, prawdopodobnie dlatego, że wymagali oni znacznie wyższych dawek NE, aby osiągnąć MAP na poziomie 80–85 mmHg(4).

W niektórych niedawnych badaniach zaproponowano zastosowanie wysokiego docelowego poziomu MAP jako krótkiego testu u pacjentów ze wstrząsem septycznym z objawami utrzymującej się hipoperfuzji, z przewlekłym nadciśnieniem lub bez. Badanie ANDROMEDA-SHOCK zalecało wykonanie 2-godzinnego „testu wazopresyjnego” mającego na celu poprawę perfuzji tkanek(24) i utrzymanie wysokiego ciśnienia krwi tylko w przypadku pozytywnego wyniku. Ze względu na konstrukcję badania nie można stwierdzić, czy ta konkretna interwencja poprawiła wyniki. W trwającym badaniu TARTARE-2S(25) zaproponowano podobny test wazopresyjny przez 2 godziny u pacjentów ze wstrząsem septycznym i skąpomoczem, utrzymując wyższą wartość docelową MAP w przypadku pozytywnej odpowiedzi.

Do tej pory we wszystkich badaniach dotyczących wyższego ciśnienia krwi w wstrząsie septycznym stosowano NE jako jedyny środek wazopresyjny. Dawki wymagane do zwiększenia MAP z 65 do 85 mmHg są bardzo zmienne, ale mogą sięgać nawet dwu- lub trzykrotnie.

A.4 Fizjologiczne działanie noradrenaliny u pacjentów ze wstrząsem septycznym Noradrenalina (NE) jest lekiem z wyboru w leczeniu wstrząsu septycznego(26). Ma szeroki wpływ na różne czynniki warunkujące czynność serca i nerek. Jest agonistą receptorów alfa-adrenergicznych, który zwiększa napięcie naczyń, co może wpływać zarówno na obciążenie wstępne, jak i następcze, chociaż u pacjentów ze wstrząsem septycznym wydaje się, że ten pierwszy efekt dominuje. Monnet i kol.(27) zbadali wpływ NE w grupie pacjentów ze wstrząsem septycznym z dowodami zależności od obciążenia wstępnego i zaobserwowali, że NE zwiększa objętość rozkurczową lewej komory i rzut serca, jednocześnie zmniejszając zależność obciążenia wstępnego. Persichini i kol.(28) wykazali, że ten wzrost powrotu żylnego jest spowodowany wzrostem średniego systemowego ciśnienia napełniania (Pmsf) i ciśnieniem napędzającym powrót żylny (=Pmsf – ciśnienie w prawym przedsionku). Wywołując zwężenie żył w naczyniach pojemnościowych, NE rekrutuje objętość z przedziału nieobciążonego do przedziału obciążonego, zwiększając Pmsf.

Drugim potencjalnie korzystnym działaniem NE jest wzrost siły skurczowej mięśnia sercowego, głównie w wyniku aktywacji receptorów adrenergicznych beta 1, chociaż NE może również wywołać odpowiedź inotropową za pośrednictwem receptorów adrenergicznych alfa 1(29). Hamzaoui i wsp. (30) wykazali, że NE zwiększa frakcję wyrzutową lewej komory i objętość wyrzutową u 38 pacjentów ze wstrząsem septycznym. Ten dodatni efekt inotropowy zaobserwowano także u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 45%. Połączenie wzrostu ciśnienia tętniczego i kurczliwości może poprawić sprzężenie komorowo-tętnicze(31). Niemniej jednak częstość akcji serca nie jest znacząco modyfikowana przez NE. Dlatego też zwiększony rzut serca w odpowiedzi na NE we wstrząsie septycznym wydaje się być wynikiem połączonego wpływu NE na obciążenie wstępne i kurczliwość.

Wykazano, że wzrost obciążenia następczego wywołany przez NE jest potencjalnie szkodliwy dla czynności serca u pacjentów kardiologicznych po operacji(32). Jednakże we wstrząsie septycznym zwiększenie obciążenia następczego nie powoduje pogorszenia czynności serca. Na podstawie naszych wstępnych, niepublikowanych danych (patrz prace w toku oraz Ryc. 1 i Tabela 1 w materiale dodatkowym) u 12 pacjentów ze wstrząsem septycznym, poddanych kompleksowej ocenie echokardiograficznej, badacze nie znaleźli żadnych dowodów na dysfunkcję serca podczas zwiększania NE w celu uzyskania wyższego ciśnienia krwi. .

Jeśli chodzi o czynność nerek, chociaż stare eksperymentalne badania fizjologiczne wskazywały, że NE może zmniejszać przepływ krwi przez nerki w wyniku zwiększonego oporu naczyń nerkowych (33), nowsze badania wykazały, że NE stale zwiększa przepływ krwi przez nerki, współczynnik filtracji kłębuszkowej i wydalanie moczu, gdy jest stosowany we wstrząsie septycznym pacjentów (34, 35). We wstrząsie septycznym opór naczyniowy nerek zwykle ulega zmniejszeniu(7, 36). NE może przywrócić ten opór, jednocześnie zwiększając ciśnienie perfuzji nerek w wyniku zwiększonego ciśnienia tętniczego.

A.5 Fizjologiczne działanie wazopresyny (AVP) u pacjentów ze wstrząsem septycznym Chociaż NE jest nadal zalecany jako lek pierwszego rzutu wazopresyny we wstrząsie septycznym(26), w ciągu ostatniej dekady wzrosło zainteresowanie zastosowaniem AVP jako leku wspomagającego agenta(37), zwłaszcza po opublikowaniu kilku badań opisujących względny niedobór endogennej wazopresyny u pacjentów ze wstrząsem septycznym i że taki niedobór może przyczyniać się do zmniejszonego napięcia naczyniowego obserwowanego we wstrząsie septycznym(38). Wazopresyna jest mediatorem niezwykłego systemu regulacyjnego oszczędzania wody. Hormon jest uwalniany przez tylną przysadkę mózgową, gdy niedobór wody powoduje zwiększoną osmolalność osocza lub gdy układ sercowo-naczyniowy jest zagrożony hipowolemią i/lub niedociśnieniem. Działanie wazopresyny wynika głównie z jej interakcji z 3 typami receptorów: V1a (zwężenie naczyń), V1b (uwalnianie ACTH), V2 (działanie przeciwmoczopędne). AVP jest silnym czynnikiem zwężającym naczynia, w którym pośredniczy receptor V1a znajdujący się w mięśniach gładkich naczyń(39). Ponieważ rozszerzenie naczyń trzewnych jest główną patofizjologiczną cechą wstrząsu septycznego, zwężenie naczyń trzewnych wywołane przez AVP może zwiększyć objętość naprężeniową i poprawić powrót żylny. Ponadto stymulacja mięśni gładkich tętnic może zwiększać ogólnoustrojowy opór naczyniowy wraz z dalszym wzrostem MAP.

Hemodynamiczne skutki niskich dawek AVP (0,05 ± 0,02 U/min) we wstrząsie septycznym analizowano w metaanalizie, która objęła ponad 900 pacjentów ze wstrząsem septycznym z 9 randomizowanych, kontrolowanych badań. W porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej leczonymi samym NE, u pacjentów leczonych AVP (+ NE) wykazano średnie zmniejszenie częstości akcji serca o 12%, zwiększenie objętości wyrzutowej o 14% i brak zmian w pojemności minutowej serca. Jeśli chodzi o wpływ AVP na zapotrzebowanie na NE, stosowanie AVP wiązało się ze zmniejszeniem dawki NE o 1,6 razy. W żadnym z badań uwzględnionych w tej metaanalizie nie zastosowano wysokiego celu MAP(40). W jednym randomizowanym, kontrolowanym badaniu z udziałem 50 pacjentów ze wstrząsem septycznym porównano dwie dawki AVP: 0,03 j./min vs. 0,06 j./min i zaobserwowano, że dawka 0,06 była związana z większym zmniejszeniem zapotrzebowania na NE bez zwiększenia działań niepożądanych(41). Nowsze, duże, randomizowane, kontrolowane badanie (VANISH) potwierdziło opisane w metaanalizie efekty hemodynamiczne(10). Subtelne zmniejszenie częstości akcji serca obserwowane w większości badań nie jest fizjologicznie zaskakujące. Wiadomo, że AVP działa na obszar postrema, wzmacniając aktywność odruchu baroreceptorowego(39). W zwężeniu naczyń wywołanym przez AVP pośredniczy aktywacja receptora V1a w mięśniach gładkich naczyń. Szlak ten różni się mechanizmem działania katecholamin i może wyjaśniać, dlaczego AVP uzupełnia NE we wstrząsie septycznym(42). W niektórych badaniach mierzono wpływ AVP w porównaniu z samym NE na parametry perfuzji (poziom mleczanu i CO2 w żołądku) i nie zaobserwowano żadnych zmian(11, 43). Jeśli chodzi o powikłania kardiologiczne, w większych badaniach nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie ostrego zawału mięśnia sercowego i zatrzymania krążenia(10, 44). W tym kontekście małe dawki AVP wydają się być bezpieczne we wstrząsie septycznym i nie wiążą się z pogorszeniem hemodynamicznym. Jednakże u pacjentów ze wstrząsem septycznym nie oceniano wpływu AVP na czynność serca ocenianą za pomocą echokardiografii.

Jeśli chodzi o wpływ AVP na czynność nerek we wstrząsie septycznym, kilka badań klinicznych sugeruje, że AVP może być skuteczniejszy od NE w utrzymaniu współczynnika filtracji kłębuszkowej i poprawie klirensu kreatyniny (10, 11, 43, 44) Patel i cols (11). przeprowadzili randomizowane, kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą u 24 pacjentów ze wstrząsem septycznym, które wykazało, że 4-godzinny wlew AVP (0,06 U/min) w stosunku do podstawowej dawki NE zwiększa klirens kreatyniny o 75% i podwaja wydalanie moczu, podczas gdy nie zaobserwowano żadnych zmian w grupa leczona samym NE. W podobnym badaniu z udziałem 23 pacjentów ze wstrząsem septycznym Lauzier i wsp.(43). zaobserwowali, że wlew AVP (0,04–0,2 U/min) podwoił klirens kreatyniny po 24 godzinach w porównaniu z brakiem zmian w grupie leczonej samym NE. Badanie VASST, RCT porównujące samą NE z NE z AVP w dawce 0,03 j./min u 778 pacjentów ze wstrząsem septycznym, nie wykazało żadnej różnicy w pierwotnym punkcie końcowym dotyczącym śmiertelności (44). Jednakże analiza post hoc wykazała, że ​​u 106 pacjentów zaklasyfikowanych na początku leczenia do grupy ryzyka AKI, leczenie AVP wiązało się z niższym stopniem progresji do niewydolności nerek i leczenia nerkozastępczego(45). W badaniu VANISH 409 pacjentów ze wstrząsem septycznym przydzielono losowo do grupy otrzymującej sam AVP (0,06 j./min) lub NE. Chociaż nie było różnicy w pierwotnym wyniku leczenia (dni wolne od niewydolności nerek), grupa leczona AVP wymagała mniej leczenia nerkozastępczego (25,4% vs 35,3%) (10). Zaproponowano, że pozytywny wpływ AVP na czynność nerek będzie wynikał z selektywnego zwężania naczyń kłębuszkowej tętniczki odprowadzającej za pośrednictwem aktywacji receptora V1(46) oraz rozszerzenia naczyń doprowadzających tętniczek za pośrednictwem aktywacji receptora V2(47).

A.6 Nasza propozycja Niedawne ogólnoświatowe badanie przeprowadzone wśród 839 osób zajmujących się intensywną terapią wykazało, że prawie 70% respondentów dodało drugi lek wazopresyjny zamiast NE z trzech powodów: aby ograniczyć/zmniejszyć skutki uboczne pierwszego leku wazopresyjnego, zastosować drugi lek z niezależny mechanizm działania lub w celu uzyskania efektu synergistycznego pomiędzy obydwoma lekami (48). Aktualne wytyczne (2016) zalecają, choć co prawda z niskim poziomem dowodów, dodanie AVP do NE w celu osiągnięcia celów MAP lub zmniejszenie dawek NE we wstrząsie septycznym (26). Pomimo tego zalecenia nadal nie ma wyraźnych wskazań do jego stosowania.

W szczególnym przypadku pacjentów z wstrząsem septycznym i przewlekłym nadciśnieniem tętniczym, którzy stanowią około 30–40% wszystkich pacjentów z wstrząsem septycznym, krzywa autoregulacji nerek może zostać znacząco przesunięta w prawo (8). Ta wybrana grupa pacjentów, dla której zaproponowano wyższe cele MAP, co wiąże się ze znacznym zwiększeniem wymaganych dawek NE, może odnieść korzyść z dodania AVP do leczenia wazopresyjnego. Jednakże nie ma doniesień o stosowaniu AVP w tym konkretnym wskazaniu.

Badacze proponują randomizowane, kontrolowane badanie porównujące AVP z placebo w celu uzyskania wyższego MAP u pacjentów ze wstrząsem septycznym i przewlekłym nadciśnieniem, z kompleksową kliniczną i fizjologiczną oceną czynności nerek i serca.