Vasopressiinin vaikutus munuaisten ja sydämen toimintaan septisessä shokissa

A) Teoreettiset perusteet ja tekniikan taso A.1 Johdanto Septinen sokki on oireyhtymä, jolle on tunnusomaista kudosten hypoperfuusio ja hypotensio, joka on seurausta hallitsemattomasta infektiosta. Se on yleinen syy tehohoitoosastolle (ICU) joutumiseen, ja siihen liittyy noin 40 %:n kuolleisuus(1). Useat tartuntataudit voivat johtaa septiseen sokkiin, mukaan lukien erilaiset tekijät (bakteerit, virukset tai sienet) ja eri paikoissa (esim. Keuhkokuume, vatsan infektiot tai virtsatieinfektiot). Jopa Covid-19 voi aiheuttaa septisen shokin merkittävälle osalle teho-osastolle otettuja potilaita(2).

Akuutti munuaisvaurio (AKI) on merkittävä septiseen sokkiin liittyvä komplikaatio. Noin 50 %:lla septisen shokin potilaista ilmenee varhainen AKI, ja 30–40 % tarvitsee munuaiskorvaushoitoa (3, 4), jotka molemmat liittyvät huonompiin tuloksiin. Toistaiseksi ei ole olemassa erityisiä hoitoja AKI:n tai munuaisten vajaatoiminnan estämiseksi. Nykyinen lähestymistapa perustuu systeemisen hemodynamiikan optimointiin ja hypoperfuusion nopeaan korjaamiseen antamalla nesteitä ja vasopressoreita.

Kudosten hypoperfuusiota esiintyy usein septisen sokkipotilailla useiden mekanismien vuoksi, mukaan lukien systeeminen vasodilataatio, suhteellinen hypovolemia, sydänlihaksen lamaantuminen, endoteeli- ja mikroverenkiertohäiriöt ja alhainen valtimopaine, johon liittyy heikentynyt globaali perfuusiopaine. Septisen shokin hemodynaaminen hoito tähtää molempiin: hapen toimitus pysyy kriittisen kynnyksen yläpuolella, samalla kun MAP pidetään tasolla, joka mahdollistaa riittävän elimen perfuusion(5). Elinten automaattisella säätelyllä on tärkeä rooli elimen verenvirtauksen ylläpitämisessä eri perfuusiopaineilla(6). On näyttöä siitä, että paikallinen itsesäätely voi olla heikentynyt septisessä sokissa(7). Optimaalinen perfuusiopaine voi vaihdella, erityisesti aiemmin hypertensiivisillä potilailla, koska heidän munuaisten autosäätelykäyränsä voi siirtyä oikealle (8). Tätä käsitettä korosti Asfarin ja kollien tekemä maamerkkitutkimus(4), jossa verrattiin korkeamman MAP-kohteen (80-85 mmHg) käyttöä tavanomaiseen kohteeseen (65-70 mmHg) septisellä sokkipotilailla, joita hoidettiin NE:llä ainoana vasopressorina. Vaikka tutkimuksessa ei havaittu eroja koko tutkimusryhmässä, kroonista verenpainetautia sairastavien potilaiden joukossa korkeampaan MAP-tavoitetta saaneiden munuaisten toiminta oli parantunut. European Society of Intensive Care Medicine -yhdistyksen (ESICM 2014) konsensus verenkiertosokista ja hemodynaamisesta seurannasta suositteli NE:n titraamista korkeampiin MAP-tavoitteisiin aiemmin verenpainepotilailla (9). Kuitenkin Asfarin tutkimuksessa eteisvärinän ilmaantuvuus lisääntyi ryhmässä, jolle oli määrätty korkea MAP-tavoite, mikä liittyi vaadittuihin suurempiin NE-annoksiin, mikä on herättänyt huolta tämän strategian turvallisuudesta(4). Tässä yhteydessä eksogeenisen vasopressiinin (AVP), vasopressorina käytettävän lääkkeen, jolla on katekoliamiinista riippumattomat mekanismit, lisääminen voi estää tämän sivuvaikutuksen vähentämällä NE-annosvaatimuksia.

Pienet AVP-annokset septisessä shokissa näyttävät olevan turvallisia, ja yhdistettynä NE:n kanssa MAP:n tavanomaisen tavoitteen ylläpitämiseksi se johti kreatiniinipuhdistuman lisääntymiseen ja munuaiskorvaushoidon käytön vähenemiseen verrattuna pelkkään NE-hoitoon (10). Teoriassa AVP voi parantaa glomerulussuodatusnopeutta (11). Siksi AVP:n lisääminen NE:hen korkeamman MAP-tavoitteen saavuttamiseksi aiemmin hypertensiivisillä septisen shokin potilailla voi olla järkevä strategia munuaistoiminnan säilyttämiseksi samalla kun vältetään suurten katekolamiiniannosten sivuvaikutukset. Toisin kuin NE, AVP lisää kuitenkin systeemistä verisuonivastusta (jälkikuormitus) ilman rinnakkaista inotrooppista vaikutusta. Sydänlihaksen toimintahäiriö on erittäin yleistä septisessä sokissa, ja se voi edistää jatkuvaa hypoperfuusiota ja huonompia tuloksia (12, 13). Siksi on aiheellista olla huolissaan AVP:n vaikutuksesta sydämen suorituskykyyn ja aivohalvauksen tilavuuteen käytettäessä korkeampaa verenpainetta.

A.2 Munuaisten vajaatoiminta septisessä sokissa Noin 80 %:lle septisen shokin potilaista kehittyy AKI koko evoluution aikana ja 30-40 % tarvitsee munuaiskorvaushoitoa (4, 14). Vakavuuden mukaan AKI luokitellaan yleensä kolmessa vaiheessa(15). Laaja epidemiologinen tutkimus osoitti, että kriittisesti sairaiden potilaiden, jotka täyttävät vaiheen 3 AKI-kriteerit, kuolleisuus oli 51,1 %, ja munuaiskorvaushoitoa (RRT) tarvittavilla potilailla se oli 55,3 %(16). Laaja kliininen septisen shokin tutkimus paljasti, että 50,4 %:lla potilaista oli jo vaiheen 2-3 AKI teho-osastolle ottaessa. Potilaista, joilla ei ollut AKI:ta ilmoittautumisen yhteydessä, 37,8 %:lle kehittyi AKI evoluution aikana ja aktiivihoidon tarve oli noin 6 %. Lisäksi 60 päivän kuolleisuus oli kolmesta viiteen kertaa korkeampi niillä, joille kehittyi AKI, riippumatta siitä, oliko AKI läsnä vastaanottovaiheessa vai kehittyikö se myöhemmin (3). Lisäksi AKI vaikuttaa haitallisesti lyhyen ja pitkän aikavälin kliinisiin tuloksiin ja terveydenhuollon kustannuksiin (17, 18).

Mikään erityinen elvytysstrategia ei näytä vaikuttavan AKI:n etenemiseen potilailla, joilla on septinen sokki (3). Huolimatta systeemisen hemodynamiikan parantumisesta munuaisten toimintahäiriö ei reagoi aggressiiviseen elvyttämiseen nesteillä ja NE:llä kokeellisissa olosuhteissa(7). Munuaisten verenvirtauksen tila on epäselvä, koska sen on raportoitu lisääntyneen, heikentyneen tai muuttumattomana ihmisen sepsiksessä. Tiedot eläinten munuaisten verenkierrosta ovat heterogeenisia eivätkä anna selkeitä johtopäätöksiä. Siitä huolimatta sydämen minuuttitilavuus on tärkein riippumaton munuaisten verenvirtauksen ennustaja sepsiksessä (19). Joillakin potilailla RBF:n lisääntyminen liittyy glomerulusfiltraationopeuden (GFR) laskuun. Tämä saattaa johtua efferentistä valtimoiden vasodilataatiosta (20), jatkuvasta munuaisten sisäisestä shuntingista (mikroverenkierron poikkeavuudet) ja/tai autoregulaation epäonnistumisesta (7). Sepsiksen aiheuttaman munuaisvaurion lammasmallissa havaittiin ilmeistä munuaisten verisuoniresistenssin vähenemistä, mikä viittaa autosäätelyn epäonnistumiseen. MAP:n nousu 70 mmHg:iin ja systeemisen hemodynamiikan normalisointi nesteiden ja NE:n avulla eivät parantaneet munuaisten verenkiertoa (RBF) ja aivokuoren mikroverenkiertoa (7). Verenpainetta ei kuitenkaan yritetty nostaa enempää.

A.3 Fysiologinen ja kliininen näyttö korkeammista verenpainekohteista septisessä shokissa Korkeampien MAP-tasojen kohdistamisen fysiologinen vaikutus elinten perfuusioon septisessä shokissa on osoittanut ristiriitaisia ​​tuloksia. Thooft et al. (21) havaitsivat, että MAP:n lisääminen NE:llä septisen sokin aikana voi lisätä sydämen minuuttitilavuutta ja parantaa sublingvaalista mikrovaskulaarista virtausta (kudoksen perfuusion merkkiaineena) stabiileilla elvytetyillä potilailla. Dubin et al. (22) lisäsi MAP:ia NE:llä septisen sokkipotilaiden kohortissa eivätkä havainneet parantumista keskimääräisissä sublingvaalisissa mikroverenkierron indekseissä. Yksilöiden välisissä vasteissa oli kuitenkin huomattavia vaihteluita mikroverenkierron perustilasta riippuen. Samoin Bourgoin ym.(23) osoittivat, että MAP:n nostaminen 65:stä 85 mmHg:iin NE:n kanssa neljän tunnin tutkimusjakson aikana septisen shokin potilailla johti sydämen minuuttitilavuuden lisääntymiseen, systeemiseen verisuoniresistenssiin ja molempiin vasemman ja oikean kammion aivohalvauksen työindeksit, mutta ilman merkittäviä muutoksia hapenkulutuksessa, laktaatin tai virtsan erittymisessä.

Ensimmäinen suuri satunnaistettu tutkimus, jossa arvioitiin korkeampien verenpaineiden kohdistamisen vaikutusta septiseen sokkiin, on Asfarin ja cols-tutkimus(4), mainittu yllä. Heidän hypoteesinsa mukaan, jonka mukaan korkeammat perfuusiopaineet voisivat liittyä parempiin tuloksiin, erityisesti aiemmin verenpainepotilailla, satunnaistaminen jaettiin sen mukaan, oliko potilailla aiempaa kroonista verenpainetautia vai ei. Koko ryhmässä (n=776) ja niiden potilaiden alaryhmässä, joilla ei ollut kroonista verenpainetautia (n=336), munuaisten toiminnassa ei havaittu eroja. Kuitenkin 340 kroonista verenpainetautia sairastavasta potilaasta korkea MAP-tavoite (80-85 mmHg) saaneiden potilaiden joukossa sekä AKI:n ilmaantuvuus, joka määritellään veren kreatiniinitason kaksinkertaistumiseksi, että munuaisten korvaamisen määrä väheni. hoitoon (RRT)(4). Siitä huolimatta eteisvärinän ilmaantuvuus oli merkittävästi korkeampi korkeampaan kohderyhmään kuuluvilla potilailla, luultavasti siksi, että he tarvitsivat merkittävästi suurempia annoksia NE-annoksia saavuttaakseen MAP:n 80-85 mmHg (4).

Joissakin viimeaikaisissa tutkimuksissa on ehdotettu korkean MAP-kohteen soveltamista lyhyenä testinä septisen sokkipotilaille, joilla on todisteita jatkuvasta hypoperfuusiosta, kroonisen verenpaineen kanssa tai ilman. ANDROMEDA-SHOCK-kokeessa suositeltiin 2 tunnin "vasopressoritestiä", jonka tarkoituksena oli parantaa kudosten perfuusiota(24), ja korkea verenpaine ylläpidettiin vain, jos tulos oli positiivinen. Tutkimuksen suunnittelusta johtuen ei ole mahdollista päätellä, paransiko tämä interventio tuloksia. Meneillään oleva tutkimus, TARTARE-2S(25), ehdottaa samanlaista vasopressoritestiä 2 tunnin ajan potilailla, joilla on septinen sokki ja oliguria, säilyttäen korkeamman MAP-tavoitteen positiivisen vasteen tapauksessa.

Tähän asti kaikissa korkeampiin verenpaineisiin septisessä shokissa kohdistetuissa tutkimuksissa on käytetty NE:tä ainoana vasopressorina. Annokset, joita tarvitaan MAP:n nostamiseen 65:stä 85 mmHg:iin, vaihtelevat suuresti, mutta voivat olla jopa kaksi-kolmekertaisia.

A.4 Norepinefriinin fysiologiset vaikutukset potilailla, joilla on septinen sokki Norepinefriini (NE) on septisen shokin suosituin vasopressori(26). Sillä on laaja vaikutus sydämen ja munuaisten toiminnan eri tekijöihin. Se on alfa-adrenerginen agonisti, joka lisää verisuonten sävyä, mikä voi vaikuttaa sekä esi- että jälkikuormitukseen, vaikka edellinen vaikutus näyttää vallitsevan septisen shokin potilailla. Monnet ja sarakkeet(27) tutki NE:n vaikutusta septisen sokkipotilaiden ryhmässä, jolla oli näyttöä esikuormitusriippuvuudesta, ja havaitsi, että NE lisäsi vasemman kammion diastolista tilavuutta ja sydämen minuuttitilavuutta samalla, kun se vähensi esikuormitusriippuvuutta. Persichini ja cols.(28) osoittivat, että tämä laskimopalautuksen lisääntyminen johtuu keskimääräisten systeemisten täyttöpaineiden (Pmsf) ja laskimoiden paluupaineen (=Pmsf - oikean eteisen paine) noususta. Indusoimalla venokonstriktiota kapasitanssisuonissa, NE värvää volyymia stressaantuneesta osasta stressaantuneeseen osastoon, mikä lisää Pmsf:ää.

Toinen NE:n mahdollisesti suotuisa vaikutus on sydänlihaksen supistumisvoiman lisääntyminen, mikä johtuu pääasiassa beeta 1 -adrenoseptorien aktivoinnista, vaikka NE voi myös saada aikaan alfa-1-adrenoseptorivälitteisen inotrooppisen vasteen (29). Hamzaoui ym. (30) osoittivat, että NE lisäsi vasemman kammion ejektiofraktiota ja aivohalvauksen tilavuutta 38 septisen sokkipotilaan kohdalla. Tämä positiivinen inotrooppinen vaikutus havaittiin myös potilailla, joiden vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) oli < 45 %. Valtimopaineen nousun ja supistumiskyvyn yhdistelmä voi parantaa kammio-valtimoiden välistä yhteyttä (31). Siitä huolimatta NE ei muuta sykettä merkittävästi. Siksi lisääntynyt sydämen minuuttitilavuus vasteena NE:lle septisessä sokissa näyttää olevan seurausta NE:n yhteisvaikutuksista esikuormitukseen ja supistumiskykyyn.

NE:n aiheuttama jälkikuormituksen lisääntyminen on osoittautunut mahdollisesti haitalliseksi postoperatiivisten sydänpotilaiden sydämen toimivuudelle (32). Septisessa sokissa jälkikuormituksen lisääntyminen ei kuitenkaan näytä huonontavan sydämen toimintaa. Alustavissa julkaisemattomissa tiedoissamme (katso keskeneräinen työ ja lisämateriaalin kuva 1 ja taulukko 1) 12 septisen sokkipotilaan osalta, joita tutkittiin kattavalla kaikukardiografialla tehdyllä arvioinnilla, tutkijat eivät löytäneet näyttöä sydämen toimintahäiriöstä, kun NE:tä lisättiin korkeampaan verenpaineeseen. .

Mitä tulee munuaisten toimintaan, vaikka vanhat kokeelliset fysiologiset tutkimukset osoittivat, että NE voi heikentää munuaisten verenkiertoa lisääntyneen munuaisten verisuonivastuksen seurauksena (33), uudemmat tutkimukset osoittivat, että NE lisää johdonmukaisesti munuaisten verenkiertoa, glomerulusten suodatusnopeutta ja virtsan eritystä, kun sitä käytetään septisessä shokissa. potilaita (34, 35). Munuaisten verisuonten vastus heikkenee tyypillisesti septisessä sokissa (7, 36). NE voi palauttaa tämän vastuksen samalla kun se lisää munuaisten perfuusiopainetta kohonneen valtimopaineen seurauksena.

A.5 Vasopressiinin (AVP) fysiologiset vaikutukset potilailla, joilla on septinen shokki Vaikka NE:tä suositellaan edelleen ensilinjan vasopressoriksi septisessä sokissa(26), viime vuosikymmenen aikana kiinnostus AVP:n käyttöön lisäaineena on kasvanut aine(37), varsinkin sen jälkeen, kun on julkaistu useita tutkimuksia, joissa on raportoitu suhteellisesta endogeenisesta vasopressiinin puutteesta potilailla, joilla on septinen sokki, ja että tällainen puute voi myötävaikuttaa septisen shokin yhteydessä havaittuun verisuonten sävyn heikkenemiseen(38). Vasopressiini on merkittävän vedensuojelun säätelyjärjestelmän välittäjä. Aivolisäkkeen takaosa vapauttaa hormonia aina, kun veden puute aiheuttaa lisääntynyttä plasman osmolaliteettia tai aina, kun sydän- ja verisuonijärjestelmä altistuu hypovolemialle ja/tai hypotensiolle. Vasopressiinin vaikutukset johtuvat pääasiassa sen vuorovaikutuksista kolmen tyyppisten reseptorien kanssa, V1a (vasokonstriktio), V1b (ACTH:n vapautuminen), V2 (antidiureettiset vaikutukset). AVP on voimakas vasokonstriktori, jota ensisijaisesti välittää V1a-reseptori, joka löytyy verisuonten sileästä lihaksesta (39). Koska splankninen verisuonten laajeneminen on septisen shokin tärkein patofysiologinen ominaisuus, AVP:n aiheuttama splanchnisen verisuonten supistuminen voi lisätä stressitilavuutta ja parantaa laskimoiden palautumista. Lisäksi valtimoiden sileän lihaksen stimulaatio voi lisätä systeemistä verisuonivastusta lisäämällä edelleen MAP:ia.

Pienten AVP-annosten (0,05 ± 0,02 U/min) hemodynaamisia vaikutuksia septisessä sokissa on analysoitu meta-analyysissä, joka sisälsi yli 900 septistä sokkipotilasta yhdeksästä satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta. Verrattuna vertailupotilaisiin, joita hoidettiin pelkällä NE:llä, AVP:llä (+ NE) hoidetuilla potilailla sydämen syke laski keskimäärin 12 %, aivohalvauksen tilavuus kasvoi 14 %, eikä sydämen minuuttitilavuus muuttunut. Mitä tulee AVP:n vaikutukseen NE-tarpeisiin, AVP:n käyttö liittyi NE-annoksen 1,6-kertaiseen laskuun. Yhdessäkään tähän meta-analyysiin sisältyvistä tutkimuksista ei sovellettu korkeaa MAP-tavoitetta(40). Yhdessä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa 50 septisen sokkipotilaan kanssa verrattiin kahta AVP-annosta: 0,03 U/min vs. 0,06 U/min ja havaittiin, että 0,06 U/min:n annos liittyi suurempaan NE-tarpeen vähenemiseen ilman lisääntyneitä haittavaikutuksia (41). Uudempi suuri satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (VANISH) vahvisti meta-analyysissä kuvatut hemodynaamiset vaikutukset (10). Useimmissa tutkimuksissa havaittu hienovarainen sykkeen lasku ei ole fysiologisesti yllättävää. AVP:n tiedetään vaikuttavan alueen postremaan barorefleksiaktiivisuuden tehostamiseksi (39). AVP:n aiheuttamaa vasokonstriktiota välittää V1a-reseptorin aktivaatio verisuonten sileässä lihaksessa. Tämä reitti eroaa katekoliamiinien vaikutusmekanismista ja saattaa selittää, miksi AVP täydentää NE:tä septisessä shokissa (42). Joissakin tutkimuksissa on mitattu AVP:n vaikutuksia pelkkään NE:hen verrattuna perfuusiomuuttujiin (laktaattitasot ja mahalaukun CO2), eikä muutoksia ole havaittu (11, 43). Mitä tulee sydänkomplikaatioihin, merkittäviä eroja akuutissa sydäninfarktissa tai sydämenpysähdyksessä ei ole havaittu suuremmissa tutkimuksissa (10, 44). Tässä yhteydessä pienet AVP-annokset näyttävät olevan turvallisia septisessä sokissa, eivätkä ne liity hemodynaamiseen heikkenemiseen. Septisen sokkipotilaiden AVP:n vaikutuksia sydämen toimintaan ei kuitenkaan ole arvioitu kaikukardiografialla.

Mitä tulee AVP:n vaikutuksiin munuaisten toimintaan septisessä shokissa, useat kliiniset tutkimukset ovat ehdottaneet, että AVP saattaa olla parempi kuin NE glomerulussuodatuksen ylläpitämisessä ja kreatiniinipuhdistuman parantamisessa (10, 11, 43, 44) Patel ja cols (11). suoritti satunnaistetun, kontrolloidun kaksoissokkotutkimuksen 24 septisen shokin potilaalla, joka osoitti, että 4 tunnin AVP-infuusio (0,06 U/min) perus-NE:n yli lisäsi kreatiniinipuhdistumaa 75 %:lla ja kaksinkertaisti virtsanerityksen, mutta muutoksia ei havaittu ryhmässä, jota hoidettiin pelkällä NE:llä. Samanlaisessa tutkimuksessa 23 septistä sokkipotilasta, Lauzier et al(43). havaitsi, että AVP:n infuusio (0,04 - 0,2 U/min) kaksinkertaisti kreatiniinipuhdistuman 24 tunnin kuluttua verrattuna siihen, että ryhmässä, jota hoidettiin pelkällä NE:llä, ei tapahtunut muutosta. VASST-tutkimus, RCT, jossa verrattiin pelkkää NE:tä NE:hen plus AVP:hen 0,03 U/min 778 septisen sokkipotilaan osalta, ei osoittanut eroa kuolleisuuden ensisijaisessa tuloksessa (44). Post hoc -analyysissä kuitenkin havaittiin, että niillä 106 potilaalla, jotka luokiteltiin AKI-riskin omaaviksi lähtötilanteessa, AVP-hoitoon liittyi munuaisten vajaatoiminnan ja munuaisten korvaushoidon hitaampi eteneminen (45). VANISH-tutkimuksessa 409 septistä sokkia sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan AVP:tä (0,06 U/min) tai pelkkää NE:tä. Vaikka primäärituloksessa (munuaisten vajaatoiminnasta vapaat päivät) ei ollut eroa, AVP:llä hoidettu ryhmä tarvitsi vähemmän munuaiskorvaushoitoa (25,4 % vs 35,3 %) (10). On ehdotettu, että AVP:n positiivinen vaikutus munuaisten toimintaan johtuisi glomerulaarisen efferentin arteriolin selektiivisestä vasokonstriktiosta, jota välittää V1-reseptoriaktivaatio (46), ja V2-reseptoriaktivaation välittämästä afferenttien arteriolien vasodilataatiosta (47).

A.6 Ehdotuksemme Äskettäinen maailmanlaajuinen kysely, johon osallistui 839 intensivistiä, osoitti, että lähes 70 % vastaajista lisäsi toisen vasopressorin NE:n sijaan kolmesta syystä: rajoittaa/vähentää ensimmäisen vasopressorin sivuvaikutuksia, käyttää toista lääkettä riippumaton vaikutusmekanismi tai synergistinen vaikutus molempien lääkkeiden välillä (48). Nykyiset suuntaviivat (2016) suosittelevat, vaikka todisteiden taso onkin vähäinen, AVP:n lisäämistä NE:hen MAP-tavoitteiden saavuttamiseksi tai NE-annoksien vähentämiseksi septisessä shokissa (26). Tästä suosituksesta huolimatta sen käytölle ei ole vielä selkeää viittausta.

Erityisesti kroonista verenpainetautia sairastavien septisen sokkipotilaiden kohdalla, jotka edustavat noin 30–40 % kaikista septisen sokkipotilaista, munuaisten autosäätelykäyrä voidaan siirtää merkittävästi oikealle (8). Tämä valittu potilasryhmä, jolle on ehdotettu korkeampia MAP-kohteita, mikä liittyy tarvittavien NE-annosten huomattavaan lisääntymiseen, voi hyötyä AVP:n lisäämisestä vasopressorilähestymistapaan. AVP:n käytöstä ei kuitenkaan ole raportoitu tässä nimenomaisessa käyttöaiheessa.

Tutkijat ehdottavat satunnaistettua kontrolloitua AVP:tä vs. lumelääketutkimusta korkeamman MAP:n kohdistamiseksi kroonista verenpainetautia sairastaville septiselle sokkipotilaille sekä kattavan kliinisen ja fysiologisen munuaisten ja sydämen toiminnan arvioinnin.