Účinek vazopresinu na funkci ledvin a srdce při septickém šoku

A) Teoretické základy a současný stav A.1 Úvod Septický šok je syndrom charakterizovaný hypoperfuzí tkání a hypotenzí sekundární k nekontrolované infekci. Je častou příčinou přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP) a má přidruženou mortalitu kolem 40 %(1). Několik infekčních onemocnění může vést k septickému šoku, včetně různých původců (bakterie, viry nebo houby) a na různých místech (např. Pneumonie, břišní infekce nebo infekce močových cest). Dokonce i Covid-19 může způsobit septický šok u významné části pacientů přijatých na JIP(2).

Akutní poškození ledvin (AKI) je hlavní komplikací spojenou se septickým šokem. Přibližně 50 % pacientů se septickým šokem vykazuje časnou AKI a 30 až 40 % bude vyžadovat renální substituční terapii (3, 4), oba faktory jsou spojeny s horšími výsledky. Doposud neexistuje žádná specifická léčba, která by zabránila AKI nebo selhání ledvin. Současný přístup je založen na optimalizaci systémové hemodynamiky a rychlé korekci hypoperfuze podáváním tekutin a vazopresorů.

Tkáňová hypoperfuze je často přítomna u pacientů se septickým šokem v důsledku několika mechanismů včetně systémové vazodilatace, relativní hypovolémie, deprese myokardu, endoteliální a mikrocirkulační dysfunkce a nízkého arteriálního tlaku se zhoršeným globálním perfuzním tlakem. Hemodynamická léčba septického šoku je zaměřena na obojí, na udržení dodávky kyslíku nad kritickým prahem a zároveň na udržení MAP na úrovni, která umožňuje adekvátní orgánovou perfuzi(5). Orgánová autoregulace hraje důležitou roli pro udržení průtoku krve orgány v celém rozsahu perfuzních tlaků(6). Existují důkazy, že při septickém šoku může být narušena lokální autoregulace(7). Optimální perfuzní tlak se může lišit, zejména u dříve hypertoniků, protože u nich může docházet k posunu autoregulační křivky ledvin doprava(8). Tento koncept byl zvýrazněn přelomovou studií provedenou Asfarem a kol.(4), který porovnával použití vyšší cílové hodnoty MAP (80-85 mmHg) oproti obvyklé cílové hodnotě (65-70 mmHg) u pacientů se septickým šokem léčených NE jako jediným vazopresorem. Ačkoli studie nenalezla žádné rozdíly v celé studijní skupině, mezi pacienty s chronickou hypertenzí měli ti, kteří byli zařazeni do vyššího cíle MAP, zlepšenou funkci ledvin. Konsensus o oběhovém šoku a hemodynamickém monitorování Evropské společnosti intenzivní medicíny (ESICM 2014) doporučil titrovat NE na vyšší cíle MAP u dříve hypertoniků(9). Ve studii Asfara se však výskyt fibrilace síní zvýšil ve skupině přiřazené k cíli s vysokým MAP, spojeným s vyššími požadovanými dávkami NE, což vyvolalo určité obavy o bezpečnost této strategie(4). V této souvislosti může přidání exogenního vasopresinu (AVP), léčiva používaného jako vasopresor, ale s mechanismy nezávislými na katecholaminech, zabránit tomuto vedlejšímu účinku snížením požadavků na dávku NE.

Nízké dávky AVP při septickém šoku se zdají být bezpečné a v kombinaci s NE k udržení konvenčního cíle MAP vedly ke zvýšené clearance kreatininu a sníženému použití renální substituční terapie ve srovnání se samotnou NE (10). Teoreticky může AVP zlepšit rychlost glomerulární filtrace(11). Přidání AVP k NE za účelem dosažení vyššího cíle MAP u dříve hypertenzních pacientů se septickým šokem může být proto rozumnou strategií k zachování renálních funkcí a zároveň se vyhnout vedlejším účinkům vysokých dávek katekolaminů. Na rozdíl od NE však AVP zvyšuje systémovou vaskulární rezistenci (afterload) bez paralelního inotropního účinku. Dysfunkce myokardu je u septického šoku vysoce prevládající a může přispívat k přetrvávající hypoperfuzi a horším výsledkům(12, 13). Existuje proto důvodné znepokojení ohledně dopadu AVP na srdeční výkon a tepový objem při cílení na vyšší krevní tlak.

A.2 Renální dysfunkce u septického šoku Přibližně u 80 % pacientů se septickým šokem se vyvine AKI během jejich vývoje a 30 až 40 % vyžaduje renální substituční terapii (4, 14). Podle závažnosti se AKI obvykle odstupňuje do 3 stupňů(15). Rozsáhlá epidemiologická studie ukázala, že kriticky nemocní pacienti splňující kritéria AKI 3. stupně mají přidruženou mortalitu 51,1 % au pacientů, kteří vyžadovali renální substituční terapii (RRT), to bylo 55,3 %(16). Velká klinická studie septického šoku odhalila, že 50,4 % pacientů již mělo AKI ve stadiu 2-3 při příjmu na JIP. Mezi pacienty bez AKI při zařazení do studie se u 37,8 % vyvinula AKI během jejich vývoje a potřeba RRT se pohybovala kolem 6 %. Kromě toho byla 60denní mortalita třikrát až pětkrát vyšší u těch, u kterých se vyvinula AKI, bez ohledu na to, zda byla AKI přítomna při přijetí nebo se vyvinula později (3). Kromě toho AKI nepříznivě ovlivňuje krátkodobé a dlouhodobé klinické výsledky a náklady na zdravotní péči (17, 18).

Zdá se, že žádná specifická resuscitační strategie neovlivňuje progresi AKI u pacientů se septickým šokem(3). Bez ohledu na zlepšení systémové hemodynamiky renální dysfunkce v experimentálních podmínkách nereaguje na agresivní resuscitaci tekutinami a NE(7). Stav průtoku krve ledvinami je nejasný, protože u lidské sepse byl hlášen jako zvýšený, snížený nebo nezměněný. Údaje o průtoku krve ledvinami u zvířat jsou heterogenní a neposkytují jasné závěry. Přesto je srdeční výdej nejdůležitějším nezávislým prediktorem průtoku krve ledvinami při sepsi(19). U některých pacientů je zvýšení RBF spojeno se snížením rychlosti glomerulární filtrace (GFR). To by mohlo být potenciálně vysvětleno eferentní arteriolární vazodilatací(20), přetrvávajícím intrarenálním zkratem (abnormality mikrocirkulace) a/nebo selháním autoregulace (7). U ovčího modelu poškození ledvin vyvolaného sepsí bylo zjištěno zjevné snížení renální vaskulární rezistence, což naznačuje selhání autoregulace. Zvýšením MAP na 70 mmHg a normalizací systémové hemodynamiky pomocí tekutin a NE se nepodařilo zlepšit renální krevní průtok (RBF) a kortikální mikrocirkulaci(7). Nedošlo však k žádnému pokusu o další zvýšení krevního tlaku.

A.3 Fyziologické a klinické důkazy pro cíle vyššího krevního tlaku u septického šoku Fyziologický dopad cílení na vyšší hladiny MAP na perfuzi orgánů při septickém šoku ukázal protichůdné výsledky. Thooft et al.(21) zjistili, že zvýšení MAP s NE během septického šoku může zvýšit srdeční výdej a zlepšit sublingvální mikrovaskulární průtok (jako marker tkáňové perfuze) u stabilizovaných resuscitovaných pacientů. Dubin et al.(22) zvýšili MAP s NE v kohortě pacientů se septickým šokem a nepozorovali žádné zlepšení středních sublingválních mikrocirkulačních indexů. V interindividuálních odpovědích však byly značné rozdíly v závislosti na bazálním stavu mikrocirkulace. Podobně Bourgoin et al.(23) prokázali, že zvýšení MAP z 65 na 85 mm Hg s NE během čtyřhodinové studie u pacientů se septickým šokem vedlo ke zvýšení srdečního výdeje, systémové vaskulární rezistenci a v obou případech, pracovní indexy levé a pravé komory, ale bez významných změn ve spotřebě kyslíku, laktátu nebo výdeji moči.

První velkou randomizovanou studií, která hodnotila dopad cílení na vyšší krevní tlak u septického šoku, je studie Asfara a kol.(4), zmíněno výše. Podle jejich hypotézy, která uváděla, že vyšší perfuzní tlaky mohou být spojeny se zlepšenými výsledky, zejména u dříve hypertoniků, byla randomizace stratifikována podle toho, zda pacienti měli předchozí chronickou hypertenzi či nikoli. V celém souboru (n=776) a v podskupině pacientů bez chronické hypertenze (n=336) nebyly pozorovány rozdíly ve funkci ledvin. Mezi 340 pacienty s chronickou hypertenzí však pacienti přiřazení k cíli vysoký MAP (80-85 mmHg) vykazovali snížení jak incidence AKI, definovaného jako zdvojnásobení hladiny kreatininu v krvi, tak rychlosti renálních náhrad. terapie (RRT)(4). Nicméně výskyt fibrilace síní byl významně vyšší u pacientů zařazených do vyšší cílové skupiny, pravděpodobně proto, že potřebovali významně vyšší dávky NE k dosažení MAP 80–85 mmHg(4).

Některé nedávné studie navrhovaly použít vysokou cílovou hodnotu MAP jako krátký test pro pacienty se septickým šokem s průkazem přetrvávající hypoperfuze, s chronickou hypertenzí nebo bez ní. Studie ANDROMEDA-SHOCK doporučila 2hodinový „vasopresorický test“ zaměřený na zlepšení perfuze tkání(24) a udržovala vysoký krevní tlak pouze v případě pozitivního výsledku. Vzhledem k designu studie není možné učinit závěr, zda tato konkrétní intervence zlepšila výsledky. Probíhající studie TARTARE-2S(25) navrhuje podobný vazopresorický test po dobu 2 hodin u pacientů se septickým šokem a oligurií, přičemž v případě pozitivní odpovědi se udržuje vyšší cílová hodnota MAP.

Až dosud všechny studie zaměřené na vyšší krevní tlak při septickém šoku používaly NE jako jediný vazopresor. Dávky potřebné ke zvýšení MAP z 65 na 85 mmHg jsou velmi variabilní, ale mohou být až dvojnásobné až trojnásobné.

A.4 Fyziologické účinky norepinefrinu u pacientů se septickým šokem Norepinefrin (NE) je vazopresorem volby u septického šoku(26). Má široké účinky na různé determinanty srdeční a renální funkce. Je to alfa-adrenergní agonista, který zvyšuje vaskulární tonus, což může mít vliv jak na preload, tak na afterload, ačkoli se zdá, že první účinek převládá u pacientů se septickým šokem. Monnet a cols. (27) studovali dopad NE ve skupině pacientů se septickým šokem s prokázanou závislostí na preloadu a pozorovali, že NE zvyšuje diastolický objem levé komory a srdeční výdej a zároveň snižuje závislost na preloadu. Persichini a cols.(28) prokázali, že toto zvýšení venózního návratu je způsobeno zvýšením středních systémových plnících tlaků (Pmsf) a hnacího tlaku pro žilní návrat (=Pmsf - tlak v pravé síni). Vyvoláním venokonstrikce v kapacitních cévách NE rekrutuje objem z nezatíženého do namáhaného kompartmentu a zvyšuje Pmsf.

Druhým potenciálně příznivým účinkem NE je zvýšení kontrakční síly myokardu, zejména v důsledku aktivace beta 1 adrenoceptorů, ačkoli inotropní odpověď zprostředkovaná alfa-1 adrenoceptory může být také vyvolána NE(29). Hamzaoui et al.(30) prokázali, že NE zvyšuje ejekční frakci levé komory a tepový objem u 38 pacientů se septickým šokem. Tento pozitivní inotropní účinek byl také pozorován u pacientů s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 45 %. Kombinace vzestupu arteriálního tlaku a kontraktility může zlepšit ventrikulo-arteriální vazbu(31). Nicméně srdeční frekvence není významně ovlivněna NE. Zdá se tedy, že zvýšený srdeční výdej v reakci na NE v septickém šoku je výsledkem kombinovaných účinků NE na preload a kontraktilitu.

Ukázalo se, že zvýšení afterloadu vyvolané NE může být potenciálně škodlivé pro srdeční výkon u pooperačních kardiaků(32). U septického šoku se však nezdá, že by zvýšení afterloadu zhoršovalo srdeční funkci. V našich předběžných nepublikovaných datech (viz probíhající práce a obrázek 1 a tabulka 1 doplňkového materiálu) u 12 pacientů se septickým šokem studovaných s komplexním vyšetřením pomocí echokardiografie vyšetřovatelé nenašli žádné známky srdeční dysfunkce při zvýšení NE, aby se zaměřil na vyšší krevní tlak .

Pokud jde o funkci ledvin, ačkoli staré experimentální fyziologické studie naznačovaly, že NE může snížit průtok krve ledvinami sekundárně ke zvýšené renální vaskulární rezistenci (33), novější studie ukázaly, že NE konzistentně zvyšuje průtok krve ledvinami, rychlost glomerulární filtrace a výdej moči, když se používá při septickém šoku. pacientů (34, 35). Renální vaskulární rezistence je typicky snížena u septického šoku(7, 36). NE může obnovit tento odpor a zároveň zvýšit renální perfuzní tlak v důsledku zvýšeného arteriálního tlaku.

A.5 Fyziologické účinky vazopresinu (AVP) u pacientů se septickým šokem Přestože NE je stále doporučován jako vasopresor první volby u septického šoku(26), během poslední dekády vzrůstá zájem o použití AVP jako adjuvans [37], zejména po zveřejnění několika studií uvádějících relativní endogenní deficit vazopresinu u pacientů se septickým šokem a že takový nedostatek může přispívat ke snížení vaskulárního tonu pozorovaného u septického šoku(38). Vasopresin je zprostředkovatelem pozoruhodného regulačního systému pro zachování vody. Hormon je uvolňován zadní hypofýzou vždy, když nedostatek vody způsobí zvýšenou osmolalitu plazmy nebo kdykoli je kardiovaskulární systém ohrožen hypovolémií a/nebo hypotenzí. Účinky vazopresinu jsou způsobeny především jeho interakcemi se 3 typy receptorů, V1a (vazokonstrikce), V1b (uvolňování ACTH), V2 (antidiuretické účinky). AVP je silný vazokonstrikční primárně zprostředkovaný receptorem V1a nacházejícím se v hladkém svalstvu cév(39). Protože splanchnická vazodilatace je hlavní patofyziologickou charakteristikou septického šoku, vazokonstrikce splanchnické vaskulatury vyvolaná AVP může zvýšit stresovaný objem a zlepšit žilní návrat. Kromě toho může stimulace hladkého svalstva tepen zvýšit systémovou vaskulární rezistenci s dalším zvýšením MAP.

Hemodynamické účinky nízkých dávek AVP (0,05 ± 0,02 U/min) u septického šoku byly analyzovány v metaanalýze, která zahrnovala více než 900 pacientů se septickým šokem z 9 randomizovaných kontrolovaných studií. Ve srovnání s kontrolními pacienty léčenými pouze NE, pacienti léčení AVP (+ NE) vykazovali průměrný 12% pokles srdeční frekvence, 14% nárůst tepového objemu a žádnou změnu srdečního výdeje. Pokud jde o účinek AVP na požadavky NE, použití AVP bylo spojeno se snížením dávky NE 1,6krát. Žádná ze studií zahrnutých do této metaanalýzy neaplikovala vysoký cíl MAP(40). Jedna randomizovaná kontrolovaná studie u 50 pacientů se septickým šokem porovnávala dvě dávky AVP: 0,03 U/min vs 0,06 U/min a pozorovala, že dávka 0,06 byla spojena s větším snížením potřeby NE bez zvýšených nežádoucích účinků(41). Novější velká randomizovaná kontrolovaná studie (VANISH) potvrdila hemodynamické účinky popsané v metaanalýze(10). Jemné snížení srdeční frekvence pozorované ve většině studií není fyziologicky překvapivé. Je známo, že AVP působí na area postrema a zvyšuje aktivitu baroreflexu(39). Vazokonstrikce vyvolaná AVP je zprostředkována aktivací Vla-receptoru v hladkém svalstvu cév. Tato dráha se liší mechanismem účinku katecholaminů a může vysvětlovat, proč AVP doplňuje NE v septickém šoku(42). Některé studie měřily účinky AVP ve srovnání se samotným NE na proměnné perfuze (hladiny laktátu a CO2 v žaludku) a nebyly pozorovány žádné změny(11, 43). Pokud jde o srdeční komplikace, nebyly ve větších studiích pozorovány žádné významné rozdíly v akutním infarktu myokardu nebo srdeční zástavě (10, 44). V této souvislosti se zdá, že nízké dávky AVP jsou bezpečné při septickém šoku a nejsou spojeny s hemodynamickým zhoršením. U pacientů se septickým šokem však nebyly účinky AVP na srdeční funkci hodnocené pomocí echokardiografie hodnoceny.

Pokud jde o účinky AVP na renální funkci při septickém šoku, několik klinických studií naznačilo, že AVP může být lepší než NE při udržování glomerulární filtrace a zlepšování clearance kreatininu [10, 11, 43, 44] Patel a cols(11). provedli randomizovanou kontrolovanou dvojitě zaslepenou studii u 24 pacientů se septickým šokem, která ukázala, že 4hodinová infuze AVP (0,06 U/min) nad bazální NE zvýšila clearance kreatininu o 75 % a zdvojnásobila výdej moči, přičemž nebyly pozorovány žádné změny skupina léčená pouze NE. V podobné studii u 23 pacientů se septickým šokem Lauzier et al(43). pozorovali, že infuze AVP (0,04 - 0,2 U/min) zdvojnásobila clearance kreatininu po 24 hodinách ve srovnání s žádnou změnou ve skupině léčené samotným NE. Studie VASST, RCT porovnávající NE samotnou s NE plus AVP při 0,03 U/min u 778 pacientů se septickým šokem, neprokázala žádný rozdíl v primárním výsledku mortality [44]. V post hoc analýze však bylo zjištěno, že u 106 pacientů klasifikovaných jako pacienti s rizikem AKI na počátku studie byla léčba AVP spojena s nižší mírou progrese k selhání ledvin a substituční terapii ledvin (45). Ve studii VANISH bylo 409 pacientů se septickým šokem randomizováno k léčbě AVP (0,06 U/min) nebo samotné NE. Ačkoli nebyl žádný rozdíl v primárním výsledku (dny bez renálního selhání), skupina léčená AVP vyžadovala méně renální substituční terapie (25,4 % vs. 35,3 %) (10). Bylo navrženo, že pozitivní účinek AVP na renální funkce by byl způsoben selektivní vazokonstrikcí glomerulární eferentní arteriol zprostředkovanou aktivací receptoru V1(46) a vazodilatací aferentních arteriol zprostředkovanou aktivací receptoru V2(47).

A.6 Náš návrh Nedávný celosvětový průzkum mezi 839 intenzivisty ukázal, že téměř 70 % respondentů přidalo druhý vazopresor místo NE ze tří důvodů: omezení/snížení vedlejších účinků prvního vazopresoru, užití druhého léku s nezávislý mechanismus účinku, nebo k dosažení synergického účinku mezi oběma léky (48). Současné pokyny (2016) doporučují, i když s nízkou úrovní důkazů, přidat AVP k NE k dosažení cílů MAP nebo ke snížení dávek NE při septickém šoku (26). Navzdory tomuto doporučení stále neexistuje jasná indikace pro jeho použití.

V konkrétním prostředí pacientů se septickým šokem s chronickou hypertenzí, kteří představují asi 30 až 40 % všech pacientů v septickém šoku, může být křivka autoregulace ledvin výrazně posunuta doprava (8). Tato vybraná skupina pacientů, u kterých byly navrženy vyšší cíle MAP, což je spojeno s výrazným zvýšením požadovaných dávek NE, může mít prospěch z přidání AVP k vazopresorickému přístupu. Nejsou však žádné zprávy o použití AVP v této specifické indikaci.

Vyšetřovatelé navrhují randomizovanou kontrolovanou studii AVP vs. placebo s cílem zaměřit se na vyšší MAP u pacientů se septickým šokem s chronickou hypertenzí, s komplexním klinickým a fyziologickým hodnocením funkce ledvin a srdce.