敗血症性ショックにおける腎臓および心臓の機能に対するバソプレシンの影響

A) 理論的基礎と最新技術 A.1 はじめに 敗血症性ショックは、制御されていない感染症に続発する組織の低灌流と低血圧を特徴とする症候群です。 これは集中治療室 (ICU) への入院の原因となることが多く、関連する死亡率は約 40% です(1)。 さまざまな病原体（細菌、ウイルス、真菌）やさまざまな部位（例：皮膚など）を含むいくつかの感染症は、敗血症性ショックを引き起こす可能性があります。 肺炎、腹部感染症、または尿路感染症）。 新型コロナウイルス感染症であっても、ICU に入院する患者のかなりの割合で敗血症性ショックを引き起こす可能性があります(2)。

急性腎障害 (AKI) は、敗血症性ショックに関連する主要な合併症です。 敗血症性ショック患者の約 50% が早期 AKI を示し、30 ～ 40% が腎代替療法を必要とします (3, 4)。どちらの要因も転帰の悪化に関連しています。 これまでのところ、AKI や腎不全を予防するための特別な治療法はありません。 現在のアプローチは、輸液と昇圧剤の投与によって全身の血行動態を最適化し、低灌流を迅速に修正することに基づいています。

敗血症性ショック患者では、全身性血管拡張、相対的血液量減少、心筋抑制、内皮および微小循環機能不全、全体的な灌流圧の低下を伴う低動脈圧などのいくつかのメカニズムにより、組織灌流低下がしばしば見られます。 敗血症性ショックの血行動態治療は、適切な臓器灌流を可能にするレベルに MAP を維持しながら、酸素供給を臨界閾値以上に維持するという両方を目的としています(5)。 臓器の自動調節は、一定範囲の灌流圧にわたって臓器の血流を維持するために重要な役割を果たします(6)。 敗血症性ショックでは局所的な自動調節が損なわれる可能性があるという証拠があります(7)。 最適な灌流圧は、特に以前に高血圧になった患者では腎臓の自動調節曲線が右にシフトしている可能性があるため、異なる場合があります(8)。 この概念は、Asfar らによって行われた画期的な研究によって強調されました (4)。 この研究では、唯一の昇圧剤として NE で治療された敗血症性ショック患者において、MAP のより高い目標値 (80 ～ 85 mmHg) と通常の目標値 (65 ～ 70 mmHg) の使用を比較しました。 この研究では研究グループ全体で差は見られませんでしたが、慢性高血圧患者の中で、より高いMAP目標に割り当てられた患者では腎機能が改善されました。 欧州集中治療医学会の循環ショックと血行動態モニタリングに関するコンセンサス（ESICM 2014）では、以前に高血圧だった患者では、より高い MAP 目標に向かって NE を漸増することが推奨されています (9)。 しかし、Asfar の研究では、必要な NE 線量の増加に関連して、高 MAP ターゲットに割り当てられたグループで心房細動の発生率が増加し、この戦略の安全性についていくつかの懸念が生じました (4)。 これに関連して、昇圧剤として使用されるがカテコールアミンに依存しないメカニズムを持つ薬物である外因性バソプレシン（AVP）を追加すると、NE の必要用量が減少してこの副作用が防止される可能性があります。

敗血症性ショックにおける低用量のAVPは安全であると考えられており、従来のMAP目標を維持するためにNEと組み合わせると、NE単独と比較してクレアチニンクリアランスが増加し、腎代替療法の使用が減少した(10)。 理論的には、AVP は糸球体濾過速度を向上させることができます (11)。 したがって、高血圧性敗血症性ショック患者においてより高いMAP目標を目標とするためにNEにAVPを追加することは、高用量のカテコラミンの副作用を回避しながら腎機能を維持するための合理的な戦略である可能性がある。 しかし、NEとは対照的に、AVPは、並行した変力作用を伴わずに、全身の血管抵抗（後負荷）を増加させます。 敗血症性ショックでは心筋機能不全が非常に蔓延しており、持続的な低灌流や転帰の悪化の一因となる可能性があります(12、13)。 したがって、高血圧を対象とする場合、AVP が心臓のパフォーマンスと一回拍出量に与える影響については、当然の懸念があります。

A.2 敗血症性ショックにおける腎機能障害 敗血症性ショック患者の約 80% が進行過程を通じて AKI を発症し、30 ～ 40% が腎代替療法を必要とします (4、14)。 重症度に応じて、AKI は通常 3 段階に分類されます (15)。 大規模な疫学研究では、ステージ 3 の AKI 基準を満たす重症患者の関連死亡率は 51.1% であり、腎代替療法 (RRT) が必要な患者では 55.3% であったことが示されました (16)。 敗血症性ショックの大規模臨床試験では、患者の50.4%がICU入院時にすでにステージ2～3のAKIを患っていたことが明らかになった。 登録時に AKI がなかった患者のうち、37.8% が経過中に AKI を発症し、RRT の必要性は約 6% でした。 さらに、AKIが入院時に存在していたか、後に発症したかに関係なく、AKIを発症した人の60日死亡率は3～5倍高かった(3)。 さらに、AKI は短期および長期の臨床転帰と医療費に悪影響を及ぼします (17、18)。

敗血症性ショック患者の AKI の進行に影響を与える特定の蘇生戦略はないようです(3)。 全身血行動態の改善に関係なく、腎機能障害は、実験環境では輸液やNEによる積極的な蘇生には反応しません(7)。 腎血流の状態は、ヒトの敗血症では増加、減少、または変化がないと報告されているため、不明瞭です。 動物の腎血流に関するデータは不均一であり、明確な結論は得られていません。 それにもかかわらず、心拍出量は、敗血症における腎血流の最も重要な独立した予測因子である(19)。 一部の患者では、RBF の増加は糸球体濾過率 (GFR) の減少と関連しています。 これは、遠心性細動脈血管拡張 (20)、持続的な腎内シャント (微小循環異常)、および/または自己調節不全 (7) によって説明できる可能性があります。 敗血症誘発性腎損傷のヒツジモデルでは、腎血管抵抗の明らかな低下が見つかり、自己調節機能の不全が示唆されました。 MAP を 70 mmHg に増加させ、輸液と NE による全身血行動態の正常化を行っても、腎血流 (RBF) と皮質微小循環は改善されませんでした(7)。 しかし、血圧をさらに上昇させる試みは行われませんでした。

A.3 敗血症性ショックにおけるより高い血圧目標の生理学的および臨床的証拠 敗血症性ショックにおける臓器灌流に対するより高い MAP レベルを目標とする生理学的影響は、矛盾する結果を示しています。 Thooftら(21)は、敗血症性ショック中のNEによるMAPの増加が、安定した蘇生患者の心拍出量を増加させ、舌下微小血管の流れ(組織灌流のマーカーとして)を改善できることを発見した。 Dubin ら(22)は、敗血症性ショック患者のコホートにおいて NE による MAP を増加させましたが、平均舌下微小循環指数の改善は観察されませんでした。 ただし、微小循環の基礎状態に応じて、個人間の反応にはかなりのばらつきがありました。 同様に、Bourgoin et al.(23)は、敗血症性ショック患者を対象とした4時間の研究期間中に、NEを用いてMAPを65 mm Hgから85 mm Hgに増加させると、心拍出量、全身血管抵抗、およびその両方が増加することを示しました。左心室と右心室の脳卒中仕事量指数は変化しませんでしたが、酸素消費量、乳酸塩、尿量に大きな変化はありませんでした。

敗血症性ショックにおける高血圧を対象とした影響を評価した最初の大規模なランダム化試験は、Asfar とcols の研究です (4)。 上記の通り。 特に以前に高血圧症だった患者において、より高い灌流圧が転帰の改善に関連している可能性があるという彼らの仮説によれば、患者が以前に慢性高血圧症を患っていたかどうかに従って無作為化が層別化された。 グループ全体 (n=776) および慢性高血圧症のない患者のサブグループ (n=336) では、腎機能に差異は観察されませんでした。 しかし、慢性高血圧症患者340人のうち、高MAP目標（80～85mmHg）に割り当てられた患者では、血中クレアチニン濃度の2倍として定義されるAKIの発生率と腎置換率の両方が減少した。治療法 (RRT)(4)。 それにもかかわらず、心房細動の発生率は、より高い目標グループに割り当てられた患者で有意に高かった。これはおそらく、80 ～ 85 mmHg の MAP を達成するためにかなり高用量の NE を必要としたためであると考えられる (4)。

いくつかの最近の研究では、慢性高血圧症の有無に関わらず、持続性低灌流の証拠がある敗血症性ショック患者に対する簡易検査として高MAP目標を適用することが提案されている。 ANDROMEDA-SHOCK試験では、組織灌流を改善することを目的とした2時間の「昇圧試験」を推奨し(24)、陽性結果の証拠がある場合にのみ高血圧を維持した。 研究のデザインにより、この特定の介入が結果を改善したかどうかを結論付けることはできません。 現在進行中の研究である TARTARE-2S(25) では、敗血症性ショックと乏尿の患者に同様の昇圧試験を 2 時間実施し、陽性反応が得られた場合に高い MAP 目標を維持することが提案されています。

これまで、敗血症性ショックにおける高血圧を対象としたすべての研究では、唯一の昇圧剤として NE が使用されてきました。 MAP を 65 mmHg から 85 mmHg に増加させるのに必要な用量は非常に変動しますが、2 ～ 3 倍にもなる場合があります。

A.4 敗血症性ショック患者におけるノルエピネフリンの生理学的効果 ノルエピネフリン (NE) は、敗血症性ショックにおいて最適な昇圧剤です(26)。 心臓および腎臓の機能のさまざまな決定要因に広範な影響を与えます。 これは血管の緊張を高めるαアドレナリン作動薬であり、前負荷と後負荷の両方に影響を与える可能性がありますが、敗血症性ショック患者では前者の効果が優勢であるようです。 モネとコル (27) 前負荷依存性の証拠がある敗血症性ショック患者のグループにおける NE の影響を研究し、NE が左心室拡張期容積と心拍出量を増加させる一方、前負荷依存性を減少させることを観察しました。 ペルシキーニとその仲間(28) は、この静脈還流の増加が平均全身充満圧 (Pmsf) と静脈還流の駆動圧 (=Pmsf - 右心房圧) の増加によるものであることを実証しました。 静電容量血管に静脈収縮を誘発することにより、NE はストレスを受けていないコンパートメントからストレスを受けたコンパートメントに体積を補充し、Pmsf を増加させます。

NE の 2 番目の潜在的に好ましい効果は、主にベータ 1 アドレナリン受容体の活性化による心筋の収縮力の増加ですが、アルファ 1 アドレナリン受容体媒介の変力反応も NE によって誘発される可能性があります (29)。 Hamzaoui et al.(30)は、NE が 38 人の敗血症性ショック患者の左心室駆出率と 1 回拍出量を増加させたことを示しました。 この正の変力効果は、左心室駆出率（LVEF）が 45% 未満の患者でも観察されました。 動脈圧の上昇と収縮性の組み合わせにより、心室と動脈の結合が改善される可能性があります(31)。 それにもかかわらず、心拍数は NE によって大幅に変化しません。 したがって、敗血症性ショックにおける NE に応答した心拍出量の増加は、前負荷と収縮性に対する NE の複合効果の結果であると考えられます。

NE によって引き起こされる後負荷の増加は、術後の心臓病患者の心臓のパフォーマンスに潜在的に悪影響を与えることが示されています(32)。 しかし、敗血症性ショックでは、後負荷の増加が心機能を悪化させるとは思われません。 心エコー検査による包括的な評価を用いて研究された12人の敗血症性ショック患者を対象とした未発表の予備データ（進行中の研究および補足資料の図1および表1を参照）では、研究者らは、より高い血圧を目標としてNEを増加させた場合に心機能不全の証拠を発見しなかった。 。

腎機能に関しては、古い実験生理学的研究では、NEが腎血管抵抗の増加に伴って腎血流を減少させる可能性があることが示されていますが(33)、より最近の研究では、NEが敗血症性ショックに使用された場合、腎血流、糸球体濾過量、および尿量を一貫して増加させることが示されました。患者（34、35）。 敗血症性ショックでは通常、腎血管抵抗が低下します(7、36)。 NE は、動脈圧の上昇の結果として腎灌流圧を増加させながら、この抵抗を回復する可能性があります。

A.5 敗血症性ショック患者におけるバソプレシン（AVP）の生理学的影響 敗血症性ショックにおける第一選択の昇圧剤としてNEは依然として推奨されているが（26）、過去10年間で補助剤としてAVPを使用することへの関心が高まっている。特に、敗血症性ショック患者における相対的な内因性バソプレシン欠乏症と、そのような欠乏症が敗血症性ショックで観察される血管緊張の低下に寄与している可能性があることを報告するいくつかの研究が発表された後では(37)、 バソプレシンは、水を節約するための注目すべき制御システムの仲介者です。 このホルモンは、水分不足により血漿浸透圧が上昇したとき、または心臓血管系が血液量減少および/または低血圧によって攻撃を受けたときに、下垂体後葉から放出されます。 バソプレシンの効果は主に、V1a (血管収縮)、V1b (ACTH 放出)、V2 (抗利尿作用) の 3 種類の受容体との相互作用によるものです。 AVP は、血管平滑筋に見られる V1a 受容体によって主に媒介される強力な血管収縮剤です(39)。 内臓血管拡張は敗血症性ショックの主な病態生理学的特徴であるため、AVP によって引き起こされる内蔵血管系の血管収縮はストレス量を増加させ、静脈還流を改善する可能性があります。 さらに、動脈平滑筋の刺激により、MAP がさらに増加し​​、全身の血管抵抗が増加する可能性があります。

敗血症性ショックにおける低用量の AVP (0.05 ± 0.02 U/分) の血行力学的影響は、9 件のランダム化比較試験からの 900 人を超える敗血症性ショック患者を含むメタアナリシスで分析されています。 NEのみで治療した対照患者と比較して、AVP(+NE)で治療した患者は心拍数が平均12%減少し、一回拍出量が14%増加し、心拍出量は変化しなかった。 NE 要件に対する AVP の効果に関しては、AVP の使用は NE 線量の 1.6 倍の減少と関連していました。 このメタ分析に含まれる研究では、MAP(40) の高い目標を適用したものはありませんでした。 50人の敗血症性ショック患者を対象とした1件のランダム化対照研究では、AVPの2つの用量（0.03 U/分と0.06 U/分）を比較し、0.06用量の方が副作用の増加はなくNE必要量の大幅な減少に関連していることが観察された(41)。 より最近の大規模ランダム化対照試験 (VANISH) では、メタ分析で説明されている血行力学的効果が確認されました (10)。 ほとんどの研究で観察される心拍数のわずかな低下は、生理学的に驚くべきことではありません。 AVP は後部領域に作用して圧反射活動を強化することが知られています(39)。 AVP によって誘発される血管収縮は、血管平滑筋内の V1a 受容体の活性化によって媒介されます。 この経路はカテコールアミンの作用機序とは異なり、なぜAVPが敗血症性ショックにおいてNEを補うのかを説明する可能性がある(42)。 いくつかの研究では、灌流変数（乳酸レベルおよび胃内CO2）に対するAVPの効果をNE単独と比較して測定しましたが、変化は観察されませんでした（11、43）。 心臓合併症に関しては、大規模な試験では急性心筋梗塞や心停止に有意差は観察されていない(10、44)。 これに関連して、低用量の AVP は敗血症性ショックにおいて安全であり、血行動態の悪化とは関連しないように思われます。 しかし、敗血症性ショック患者において、心エコー検査で評価された心機能に対する AVP の影響は評価されていません。

敗血症性ショックにおける腎機能に対する AVP の効果に関して、いくつかの臨床研究は、AVP が糸球体濾過率の維持とクレアチニン クリアランスの改善において NE よりも優れている可能性があることを示唆しています (10、11、43、44) Patel とcols(11)。 敗血症性ショック患者24名を対象にランダム化対照二重盲検研究を実施し、基礎NEを上回るAVP（0.06U/分）の4時間点滴によりクレアチニンクリアランスが75％増加し、尿量が2倍になった一方、尿量には変化が観察されなかったことが示された。 NEのみで治療したグループ。 Lauzierらは、23人の敗血症性ショック患者を対象とした同様の研究を行った(43)。 NE のみで治療したグループでは変化がなかったのに比べ、AVP (0.04 ～ 0.2 U/分) の注入により 24 時間後のクレアチニン クリアランスが 2 倍になったことが観察されました。 VASST試験は、778人の敗血症性ショック患者を対象にNE単独とNE＋AVPを0.03U/分で比較したRCTで、死亡率の主要アウトカムに差異は示されなかった(44)。 しかし、事後分析では、ベースラインでAKIのリスクがあると分類された106人の患者において、AVPによる治療が腎不全および腎代替療法への進行率の低下と関連していることが判明した(45)。 VANISH 試験では、敗血症性ショック患者 409 人が AVP (0.06 U/分) または NE 単独の投与を受ける群に無作為に割り付けられました。 主要転帰（腎不全のない日数）には差がなかったが、AVPで治療したグループは腎代替療法の必要性が少なかった（25.4% vs 35.3%）(10)。 腎機能に対する AVP のプラスの効果は、V1 受容体活性化によって媒介される糸球体遠心性細動脈の選択的血管収縮 (46) と、V2 受容体活性化によって媒介される輸入細動脈の血管拡張によるものであると提案されています (47)。

A.6 私たちの提案 839 人の集中治療医を対象とした最近の世界規模の調査では、回答者のほぼ 70% が 3 つの理由から NE よりも 2 つ目の昇圧薬を追加したことが示されました。その理由は、1 つ目の昇圧薬の副作用を制限/軽減するため、2 つ目の薬剤を併用するためです。独立した作用機序を利用するか、または両方の薬物間の相乗効果を達成するためです(48)。 現在のガイドライン（2016）は、確かに証拠レベルが低いとはいえ、MAP目標を達成するためにNEにAVPを追加するか、敗血症性ショックにおけるNEの用量を減らすことを推奨している(26)。 この推奨にもかかわらず、その使用に関する明確な適応はまだありません。

全敗血症性ショック患者の約 30 ～ 40% を占める慢性高血圧症を伴う敗血症性ショック患者という特定の状況では、腎臓の自動調節曲線が右に大きくシフトする可能性があります (8)。 MAP のより高い標的が提案されているこの選択された患者グループは、必要な NE 用量の顕著な増加に関連しており、昇圧剤アプローチに AVP を追加することで恩恵を受ける可能性があります。 ただし、この特定の適応症における AVP の使用に関する報告はありません。

研究者らは、腎機能と心臓機能の包括的な臨床的および生理学的評価を行い、慢性高血圧症を伴う敗血症性ショック患者においてより高いMAPを目標とする、AVPとプラセボのランダム化対照試験を提案している。