Wirkung von Vasopressin auf die Nieren- und Herzfunktion bei septischem Schock

A) Theoretische Grundlagen und Stand der Technik A.1 Einleitung Der septische Schock ist ein Syndrom, das durch Gewebeminderdurchblutung und Hypotonie als Folge einer unkontrollierten Infektion gekennzeichnet ist. Es ist eine häufige Ursache für die Einweisung auf die Intensivstation (ICU) und hat eine damit verbundene Mortalität von etwa 40 %(1). Mehrere Infektionskrankheiten können zu einem septischen Schock führen, einschließlich verschiedener Erreger (Bakterien, Viren oder Pilze) und verschiedener Lokalisationen (z. B. Lungenentzündung, Bauchinfektionen oder Harnwegsinfektionen). Sogar Covid-19 kann bei einem erheblichen Teil der auf der Intensivstation aufgenommenen Patienten einen septischen Schock auslösen(2).

Akutes Nierenversagen (AKI) ist eine Hauptkomplikation im Zusammenhang mit einem septischen Schock. Etwa 50 % der Patienten mit septischem Schock zeigen eine frühe AKI und 30 bis 40 % benötigen eine Nierenersatztherapie(3, 4), beides Faktoren, die mit schlechteren Ergebnissen verbunden sind. Bisher gibt es keine spezifischen Behandlungen zur Vorbeugung von AKI oder Nierenversagen. Der aktuelle Ansatz basiert auf der Optimierung der systemischen Hämodynamik und der zeitnahen Korrektur einer Minderdurchblutung durch die Verabreichung von Flüssigkeiten und Vasopressoren.

Bei Patienten mit septischem Schock kommt es aufgrund verschiedener Mechanismen, darunter systemische Vasodilatation, relative Hypovolämie, Myokarddepression, endotheliale und mikrozirkulatorische Dysfunktion sowie niedriger arterieller Druck mit beeinträchtigtem globalen Perfusionsdruck, häufig zu einer Gewebeminderperfusion. Die hämodynamische Behandlung des septischen Schocks zielt darauf ab, die Sauerstoffzufuhr über einem kritischen Schwellenwert zu halten und gleichzeitig den MAP auf einem Niveau zu halten, das eine ausreichende Organperfusion ermöglicht(5). Die Organautoregulation spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Organblutflusses über einen Bereich von Perfusionsdrücken hinweg(6). Es gibt Hinweise darauf, dass die lokale Autoregulation bei septischem Schock beeinträchtigt sein kann (7). Der optimale Perfusionsdruck kann variieren, insbesondere bei zuvor hypertensiven Patienten, da sich die autoregulatorische Kurve der Niere möglicherweise nach rechts verschiebt(8). Dieses Konzept wurde durch eine bahnbrechende Studie von Asfar und Kollegen(4) hervorgehoben. Darin wurde die Verwendung eines höheren MAP-Zielwerts (80–85 mmHg) mit dem üblichen Zielwert (65–70 mmHg) bei Patienten mit septischem Schock verglichen, die mit NE als einzigem Vasopressor behandelt wurden. Obwohl die Studie bei Patienten mit chronischer Hypertonie keine Unterschiede in der gesamten Studiengruppe feststellte, wiesen diejenigen, die dem höheren MAP-Ziel zugeordnet wurden, eine verbesserte Nierenfunktion auf. Ein Konsens über Kreislaufschock und hämodynamische Überwachung der Europäischen Gesellschaft für Intensivmedizin (ESICM 2014) empfahl, NE bei zuvor hypertensiven Patienten auf höhere MAP-Ziele zu titrieren (9). Allerdings stieg in der Studie von Asfar die Inzidenz von Vorhofflimmern in der Gruppe, die dem hohen MAP-Ziel zugeordnet war, an, was mit den höheren erforderlichen NE-Dosen zusammenhängt, was einige Bedenken hinsichtlich der Sicherheit dieser Strategie aufkommen ließ(4). In diesem Zusammenhang kann die Zugabe von exogenem Vasopressin (AVP), einem Medikament, das als Vasopressor verwendet wird, aber über katecholaminunabhängige Mechanismen verfügt, diese Nebenwirkung verhindern, indem der NE-Dosisbedarf gesenkt wird.

Niedrige AVP-Dosen bei septischem Schock scheinen sicher zu sein und führten in Kombination mit NE zur Aufrechterhaltung eines herkömmlichen MAP-Ziels zu einer erhöhten Kreatinin-Clearance und einem geringeren Einsatz einer Nierenersatztherapie im Vergleich zu NE allein (10). Theoretisch kann AVP die glomeruläre Filtrationsrate verbessern (11). Daher kann die Zugabe von AVP zu NE zur Erreichung eines höheren MAP-Ziels bei Patienten mit zuvor hypertensivem septischem Schock eine sinnvolle Strategie zur Erhaltung der Nierenfunktion bei gleichzeitiger Vermeidung der Nebenwirkungen hoher Dosen von Kathekolaminen sein. Im Gegensatz zu NE erhöht AVP jedoch den systemischen Gefäßwiderstand (Nachlast), ohne dass es parallel zu einer inotropen Wirkung kommt. Eine Myokarddysfunktion ist bei septischem Schock weit verbreitet und kann zu einer anhaltenden Minderdurchblutung und schlechteren Ergebnissen führen (12, 13). Daher bestehen begründete Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen von AVP auf die Herzleistung und das Schlagvolumen bei der Behandlung höherer Blutdruckwerte.

A.2 Nierenfunktionsstörung bei septischem Schock Etwa 80 % der Patienten mit septischem Schock entwickeln im Laufe ihrer Entwicklung ein AKI und 30 bis 40 % benötigen eine Nierenersatztherapie (4, 14). Je nach Schweregrad wird AKI in der Regel in drei Stadien eingeteilt (15). Eine große epidemiologische Studie zeigte, dass kritisch kranke Patienten, die die AKI-Kriterien der Stufe 3 erfüllen, eine damit verbundene Mortalität von 51,1 % aufweisen, und bei Patienten, die eine Nierenersatztherapie (RRT) benötigten, betrug sie 55,3 %(16). Eine große klinische Studie zum septischen Schock ergab, dass 50,4 % der Patienten bei der Aufnahme auf die Intensivstation bereits ein AKI im Stadium 2–3 hatten. Von den Patienten ohne AKI zum Zeitpunkt der Aufnahme entwickelten 37,8 % im Laufe ihrer Entwicklung ein AKI, und die Notwendigkeit einer RRT lag bei etwa 6 %. Darüber hinaus war die 60-Tage-Mortalität bei denjenigen, die ein AKI entwickelten, drei- bis fünfmal höher, unabhängig davon, ob das AKI bei der Aufnahme vorhanden war oder sich später entwickelte (3). Darüber hinaus wirkt sich AKI nachteilig auf kurz- und langfristige klinische Ergebnisse sowie auf die Gesundheitskosten aus (17, 18).

Keine spezifische Reanimationsstrategie scheint den AKI-Fortschritt bei Patienten mit septischem Schock zu beeinflussen(3). Ungeachtet der Verbesserung der systemischen Hämodynamik reagiert die Nierenfunktionsstörung in experimentellen Umgebungen nicht auf eine aggressive Wiederbelebung mit Flüssigkeiten und NE (7). Der Status des renalen Blutflusses ist unklar, da berichtet wurde, dass er bei menschlicher Sepsis erhöht, verringert oder unverändert ist. Die Daten zum Nierenblutfluss von Tieren sind heterogen und lassen keine eindeutigen Schlussfolgerungen zu. Dennoch ist das Herzzeitvolumen der wichtigste unabhängige Prädiktor für den renalen Blutfluss bei Sepsis (19). Bei einigen Patienten ist ein Anstieg des RBF mit einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) verbunden. Dies könnte möglicherweise durch eine efferente arterioläre Vasodilatation (20), einen anhaltenden intrarenalen Shunt (Mikrozirkulationsstörungen) und/oder ein Versagen der Autoregulation (7) erklärt werden. In einem Schafmodell einer Sepsis-induzierten Nierenschädigung wurden deutliche Verringerungen des renalen Gefäßwiderstands festgestellt, was auf ein Versagen der Autoregulation hindeutet. Der Anstieg des MAP auf 70 mmHg und die Normalisierung der systemischen Hämodynamik mittels Flüssigkeiten und NE führten nicht zu einer Verbesserung des renalen Blutflusses (RBF) und der kortikalen Mikrozirkulation (7). Es gab jedoch keinen Versuch, den Blutdruck weiter zu erhöhen.

A.3 Physiologische und klinische Beweise für höhere Blutdruckziele bei septischem Schock Die physiologische Auswirkung der angestrebten höheren MAP-Werte auf die Organperfusion bei septischem Schock hat zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt. Thooft et al.(21) fanden heraus, dass eine Erhöhung des MAP mit NE während eines septischen Schocks die Herzleistung erhöhen und den sublingualen mikrovaskulären Fluss (als Marker für die Gewebeperfusion) bei stabilen wiederbelebten Patienten verbessern kann. Dubin et al.(22) erhöhten den MAP mit NE in einer Kohorte von Patienten mit septischem Schock und beobachteten keine Verbesserung der mittleren sublingualen Mikrozirkulationsindizes. Abhängig vom Grundzustand der Mikrozirkulation gab es jedoch erhebliche Unterschiede in den interindividuellen Reaktionen. Ebenso zeigten Bourgoin et al.(23), dass eine Erhöhung des MAP von 65 auf 85 mm Hg mit NE während eines vierstündigen Studienzeitraums bei Patienten mit septischem Schock zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens, des systemischen Gefäßwiderstands und in beiden Fällen führte. links- und rechtsventrikuläre Schlaganfall-Arbeitsindizes, jedoch ohne signifikante Veränderungen des Sauerstoffverbrauchs, der Laktat- oder Urinausscheidung.

Die erste große randomisierte Studie, die die Auswirkungen einer gezielten Erhöhung des Blutdrucks bei septischem Schock untersuchte, ist die Studie von Asfar und Cols.(4), oben erwähnt. Gemäß ihrer Hypothese, dass höhere Perfusionsdrücke mit verbesserten Ergebnissen verbunden sein könnten, insbesondere bei zuvor hypertensiven Patienten, wurde die Randomisierung danach geschichtet, ob die Patienten zuvor an chronischer Hypertonie litten oder nicht. In der gesamten Gruppe (n=776) und in der Untergruppe der Patienten ohne chronische Hypertonie (n=336) wurden keine Unterschiede in der Nierenfunktion beobachtet. Unter den 340 Patienten mit chronischer Hypertonie zeigten diejenigen, die dem hohen MAP-Zielwert (80–85 mmHg) zugeordnet waren, jedoch einen Rückgang sowohl der Inzidenz von AKI, definiert als eine Verdoppelung des Kreatininspiegels im Blut, als auch der Nierenersatzrate Therapie (RRT)(4). Dennoch war die Inzidenz von Vorhofflimmern bei den Patienten der höheren Zielgruppe deutlich höher, wahrscheinlich weil sie deutlich höhere NE-Dosen benötigten, um einen MAP von 80–85 mmHg zu erreichen(4).

Einige neuere Studien haben vorgeschlagen, den hohen MAP-Zielwert als Kurztest für Patienten mit septischem Schock mit Anzeichen einer anhaltenden Minderdurchblutung mit oder ohne chronischer Hypertonie anzuwenden. Die ANDROMEDA-SHOCK-Studie empfahl einen zweistündigen „Vasopressortest“ zur Verbesserung der Gewebedurchblutung(24) und hielt den hohen Blutdruck nur dann aufrecht, wenn ein positives Ergebnis vorliegt. Aufgrund des Designs der Studie ist es nicht möglich, den Schluss zu ziehen, ob diese spezifische Intervention die Ergebnisse verbesserte. Eine laufende Studie, TARTARE-2S(25), schlägt einen ähnlichen Vasopressortest über 2 Stunden bei Patienten mit septischem Schock und Oligurie vor, wobei im Falle einer positiven Reaktion der höhere MAP-Zielwert beibehalten werden soll.

Bisher wurde in allen Studien, die sich mit einem höheren Blutdruck bei septischem Schock befassten, NE als einziger Vasopressor verwendet. Die zur Erhöhung des MAP von 65 auf 85 mmHg erforderlichen Dosen sind sehr unterschiedlich, können aber bis zum Zwei- bis Dreifachen betragen.

A.4 Physiologische Wirkungen von Noradrenalin bei Patienten mit septischem Schock Noradrenalin (NE) ist der Vasopressor der Wahl bei septischem Schock(26). Es hat weitreichende Auswirkungen auf verschiedene Determinanten der Herz- und Nierenfunktion. Es handelt sich um einen alpha-adrenergen Agonisten, der den Gefäßtonus erhöht, was sich sowohl auf die Vorlast als auch auf die Nachlast auswirken kann, obwohl ersterer Effekt bei Patienten mit septischem Schock zu überwiegen scheint. Monnet und Col.(27) untersuchten die Auswirkungen von NE bei einer Gruppe septischer Schockpatienten mit Anzeichen einer Vorlastabhängigkeit und stellten fest, dass NE das linksventrikuläre diastolische Volumen und das Herzzeitvolumen erhöhte und gleichzeitig die Vorlastabhängigkeit verringerte. Persichini und Cols.(28) zeigten, dass dieser Anstieg des venösen Rückflusses auf einen Anstieg des mittleren systemischen Füllungsdrucks (Pmsf) und des treibenden Drucks für den venösen Rückfluss (=Pmsf – rechter Vorhofdruck) zurückzuführen ist. Durch die Induktion einer Venokonstriktion in den Kapazitätsgefäßen rekrutiert NE Volumen vom unbelasteten zum belasteten Kompartiment und erhöht so den Pmsf.

Ein zweiter potenziell günstiger Effekt von NE ist die Erhöhung der Kontraktionskraft des Myokards, hauptsächlich aufgrund der Aktivierung von Beta-1-Adrenozeptoren, obwohl NE auch eine durch Alpha-1-Adrenozeptoren vermittelte inotrope Reaktion hervorrufen kann (29). Hamzaoui et al.(30) zeigten, dass NE die linksventrikuläre Ejektionsfraktion und das Schlagvolumen bei 38 Patienten mit septischem Schock erhöhte. Dieser positiv inotrope Effekt wurde auch bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % beobachtet. Die Kombination aus arteriellem Druckanstieg und Kontraktilität kann die ventrikulo-arterielle Kopplung verbessern (31). Dennoch wird die Herzfrequenz durch NE nicht wesentlich verändert. Daher scheint die erhöhte Herzleistung als Reaktion auf NE bei septischem Schock das Ergebnis der kombinierten Wirkung von NE auf Vorlast und Kontraktilität zu sein.

Der durch NE hervorgerufene Anstieg der Nachlast hat sich als potenziell schädlich für die Herzleistung bei postoperativen Herzpatienten erwiesen (32). Beim septischen Schock scheint der Anstieg der Nachlast jedoch die Herzfunktion nicht zu verschlechtern. In unseren vorläufigen unveröffentlichten Daten (siehe laufende Arbeiten sowie Abbildung 1 und Tabelle 1 des ergänzenden Materials) bei 12 Patienten mit septischem Schock, die mit einer umfassenden Beurteilung durch Echokardiographie untersucht wurden, fanden die Forscher keine Hinweise auf eine Herzfunktionsstörung, wenn NE erhöht wurde, um einen höheren Blutdruck anzustreben .

Was die Nierenfunktion betrifft, so zeigten zwar alte experimentelle physiologische Studien, dass NE den Nierenblutfluss infolge eines erhöhten renalen Gefäßwiderstands verringern könnte (33), neuere Studien zeigten jedoch, dass NE bei Verwendung bei septischem Schock den Nierenblutfluss, die glomeruläre Filtrationsrate und die Urinausscheidung kontinuierlich steigert Patienten (34, 35). Der renale Gefäßwiderstand ist bei septischem Schock typischerweise verringert (7, 36). NE kann diesen Widerstand wiederherstellen und gleichzeitig den Nierenperfusionsdruck aufgrund des erhöhten arteriellen Drucks erhöhen.

A.5 Physiologische Wirkungen von Vasopressin (AVP) bei Patienten mit septischem Schock Obwohl NE immer noch als Vasopressor der ersten Wahl bei septischem Schock empfohlen wird(26), gab es im letzten Jahrzehnt ein wachsendes Interesse an der Verwendung von AVP als Zusatz Wirkstoff(37), insbesondere nach der Veröffentlichung mehrerer Studien, die über einen relativen endogenen Vasopressinmangel bei Patienten mit septischem Schock berichten und dass ein solcher Mangel zu dem verminderten Gefäßtonus beitragen kann, der bei septischem Schock beobachtet wird(38). Vasopressin ist der Vermittler eines bemerkenswerten Regulierungssystems zur Wassereinsparung. Das Hormon wird von der hinteren Hypophyse immer dann ausgeschüttet, wenn Wassermangel zu einer erhöhten Plasmaosmolalität führt oder wenn das Herz-Kreislauf-System durch Hypovolämie und/oder Hypotonie beeinträchtigt wird. Die Wirkung von Vasopressin beruht hauptsächlich auf seinen Wechselwirkungen mit den drei Rezeptortypen V1a (Vasokonstriktion), V1b (ACTH-Freisetzung) und V2 (antidiuretische Wirkung). AVP ist ein starker Vasokonstriktor, der primär durch den V1a-Rezeptor in der glatten Gefäßmuskulatur vermittelt wird (39). Da die Erweiterung der Splanchnikusgefäße ein wesentliches pathophysiologisches Merkmal des septischen Schocks ist, kann die durch AVP induzierte Vasokonstriktion des Splanchnikusgefäßsystems das Stressvolumen erhöhen und den venösen Rückfluss verbessern. Darüber hinaus kann die Stimulation der glatten Arterienmuskulatur den systemischen Gefäßwiderstand mit einem weiteren Anstieg des MAP erhöhen.

Die hämodynamischen Auswirkungen niedriger AVP-Dosen (0,05 ± 0,02 U/min) bei septischem Schock wurden in einer Metaanalyse analysiert, die mehr als 900 Patienten mit septischem Schock aus 9 randomisierten kontrollierten Studien umfasste. Im Vergleich zu Kontrollpatienten, die nur mit NE behandelt wurden, zeigten die mit AVP (+ NE) behandelten Patienten einen durchschnittlichen Rückgang der Herzfrequenz um 12 %, einen Anstieg des Schlagvolumens um 14 % und keine Veränderung des Herzzeitvolumens. Bezüglich der Wirkung von AVP auf den NE-Bedarf war die Verwendung von AVP mit einer 1,6-fachen Verringerung der NE-Dosis verbunden. Keine der in diese Metaanalyse einbezogenen Studien verwendete ein hohes MAP-Ziel (40). In einer randomisierten kontrollierten Studie an 50 Patienten mit septischem Schock wurden zwei AVP-Dosen verglichen: 0,03 U/min vs. 0,06 U/min. Dabei wurde beobachtet, dass die 0,06-Dosis mit einer stärkeren Verringerung des NE-Bedarfs ohne erhöhte Nebenwirkungen verbunden war (41). Eine neuere große randomisierte kontrollierte Studie (VANISH) bestätigte die in der Metaanalyse beschriebenen hämodynamischen Effekte(10). Der in den meisten Studien beobachtete leichte Rückgang der Herzfrequenz ist physiologisch nicht überraschend. Es ist bekannt, dass AVP auf die Area postrema einwirkt und die Baroreflexaktivität verstärkt (39). Die durch AVP induzierte Vasokonstriktion wird durch die Aktivierung des V1a-Rezeptors in der glatten Gefäßmuskulatur vermittelt. Dieser Weg unterscheidet sich vom Wirkungsmechanismus von Katecholaminen und erklärt möglicherweise, warum AVP NE im septischen Schock ergänzt (42). In einigen Studien wurden die Auswirkungen von AVP im Vergleich zu NE allein auf Perfusionsvariablen (Laktatspiegel und Magen-CO2) gemessen und es wurden keine Veränderungen beobachtet (11, 43). Hinsichtlich kardialer Komplikationen wurden in den größeren Studien keine signifikanten Unterschiede bei akutem Myokardinfarkt oder Herzstillstand beobachtet (10, 44). In diesem Zusammenhang scheinen niedrige AVP-Dosen bei septischem Schock sicher zu sein und nicht mit einer Verschlechterung der Hämodynamik verbunden zu sein. Bei Patienten mit septischem Schock wurden die Auswirkungen von AVP auf die Herzfunktion, die mittels Echokardiographie beurteilt wurden, jedoch nicht untersucht.

In Bezug auf die Auswirkungen von AVP auf die Nierenfunktion bei septischem Schock deuten mehrere klinische Studien darauf hin, dass AVP NE hinsichtlich der Aufrechterhaltung der glomerulären Filtrationsrate und der Verbesserung der Kreatinin-Clearance überlegen sein könnte (10, 11, 43, 44) Patel und Cols(11). führte eine randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie an 24 Patienten mit septischem Schock durch, die zeigte, dass eine 4-stündige Infusion von AVP (0,06 U/min) über basaler NE die Kreatinin-Clearance bei 75 % erhöhte und die Urinausscheidung verdoppelte, während keine Veränderungen in beobachtet wurden Gruppe, die nur mit NE behandelt wurde. In einer ähnlichen Studie an 23 Patienten mit septischem Schock führten Lauzier et al.(43) durch. beobachteten, dass die Infusion von AVP (0,04 – 0,2 U/min) die Kreatinin-Clearance nach 24 Stunden verdoppelte, im Vergleich zu keiner Veränderung in der Gruppe, die nur mit NE behandelt wurde. Die VASST-Studie, eine RCT, die NE allein mit NE plus AVP bei 0,03 U/min bei 778 Patienten mit septischem Schock vergleicht, zeigte keinen Unterschied im primären Endpunkt der Mortalität (44). In einer Post-hoc-Analyse wurde jedoch festgestellt, dass bei den 106 Patienten, die zu Studienbeginn als AKI-Risiko eingestuft wurden, die Behandlung mit AVP mit einer geringeren Progressionsrate zu Nierenversagen und einer Nierenersatztherapie verbunden war (45). In der VANISH-Studie wurden 409 Patienten mit septischem Schock randomisiert und erhielten AVP (0,06 U/min) oder NE allein. Obwohl es keinen Unterschied im primären Ergebnis (Tage ohne Nierenversagen) gab, benötigte die mit AVP behandelte Gruppe weniger Nierenersatztherapie (25,4 % vs. 35,3 %) (10). Es wurde vorgeschlagen, dass die positive Wirkung von AVP auf die Nierenfunktion auf einer selektiven Vasokonstriktion der glomerulären efferenten Arteriolen beruht, die durch die Aktivierung des V1-Rezeptors vermittelt wird (46), und auf einer Vasodilatation der afferenten Arteriolen, die durch die Aktivierung des V2-Rezeptors vermittelt wird (47).

A.6 Unser Vorschlag Eine aktuelle weltweite Umfrage unter 839 Intensivmedizinern zeigte, dass fast 70 % der Befragten aus drei Gründen zusätzlich zu NE einen zweiten Vasopressor einnahmen: um die Nebenwirkungen des ersten Vasopressors zu begrenzen/reduzieren, um ein zweites Medikament mit einem zu verwenden unabhängiger Wirkmechanismus oder um eine synergistische Wirkung zwischen beiden Arzneimitteln zu erzielen (48). Aktuelle Leitlinien (2016) empfehlen, wenn auch mit zugegebenermaßen geringer Evidenz, die Zugabe von AVP zu NE, um MAP-Ziele zu erreichen, oder die Reduzierung der NE-Dosen bei septischem Schock (26). Trotz dieser Empfehlung gibt es immer noch keine eindeutige Indikation für den Einsatz.

Im besonderen Fall von Patienten mit septischem Schock und chronischer Hypertonie, die etwa 30 bis 40 % aller Patienten mit septischem Schock ausmachen, kann die Autoregulationskurve der Niere deutlich nach rechts verschoben sein (8). Diese ausgewählte Gruppe von Patienten, für die höhere MAP-Ziele vorgeschlagen wurden, was mit einem deutlichen Anstieg der erforderlichen NE-Dosen verbunden ist, könnte von der Zugabe von AVP zum Vasopressor-Ansatz profitieren. Es liegen jedoch keine Berichte über die Verwendung von AVP in dieser speziellen Indikation vor.

Die Forscher schlagen eine randomisierte kontrollierte Studie mit AVP vs. Placebo vor, um bei Patienten mit septischem Schock und chronischer Hypertonie einen höheren MAP anzustreben, mit einer umfassenden klinischen und physiologischen Beurteilung der Nieren- und Herzfunktion.