Effetto della vasopressina sulla funzione renale e cardiaca nello shock settico

A) Fondamenti teorici e stato dell'arte A.1 Introduzione Lo shock settico è una sindrome caratterizzata da ipoperfusione tissutale e ipotensione secondaria ad un'infezione non controllata. È una causa frequente di ricovero in terapia intensiva (UTI) e ha una mortalità associata pari a circa il 40%(1). Diverse malattie infettive possono portare allo shock settico includendo diversi agenti (batteri, virus o funghi) e diversi siti (ad es. Polmonite, infezioni addominali o infezioni del tratto urinario). Anche il Covid-19 può causare shock settico in una percentuale significativa di pazienti ricoverati in terapia intensiva(2).

Il danno renale acuto (AKI) è una delle principali complicanze associate allo shock settico. Circa il 50% dei pazienti con shock settico presenta un AKI precoce e il 30-40% richiederà una terapia sostitutiva renale(3, 4), entrambi fattori associati a esiti peggiori. Fino ad ora non esistono trattamenti specifici per prevenire l’AKI o l’insufficienza renale. L'approccio attuale si basa sull'ottimizzazione dell'emodinamica sistemica e sulla correzione tempestiva dell'ipoperfusione mediante la somministrazione di liquidi e vasopressori.

L'ipoperfusione tissutale è spesso presente nei pazienti con shock settico a causa di diversi meccanismi tra cui vasodilatazione sistemica, ipovolemia relativa, depressione miocardica, disfunzione endoteliale e microcircolatoria e bassa pressione arteriosa con ridotta pressione di perfusione globale. Il trattamento emodinamico dello shock settico è mirato a entrambi, mantenendo l'apporto di ossigeno al di sopra di una soglia critica, mantenendo al contempo una MAP a un livello che consenta un'adeguata perfusione degli organi(5). L'autoregolazione degli organi svolge un ruolo importante per mantenere il flusso sanguigno negli organi in un intervallo di pressioni di perfusione(6). Esistono prove che l'autoregolazione locale può essere compromessa nello shock settico(7). La pressione di perfusione ottimale può variare, soprattutto nei pazienti precedentemente ipertesi in quanto potrebbero presentare uno spostamento verso destra nella curva di autoregolazione renale(8). Questo concetto è stato evidenziato da uno studio fondamentale condotto da Asfar e col.(4), che ha confrontato l’uso di un target più elevato di MAP (80-85 mmHg) rispetto al target abituale (65-70 mmHg) in pazienti con shock settico trattati con NE come unico vasopressore. Sebbene lo studio non abbia riscontrato differenze nell’intero gruppo di studio, tra i pazienti con ipertensione cronica, quelli assegnati al target MAP più alto avevano una funzionalità renale migliorata. Un Consensus sullo shock circolatorio e sul monitoraggio emodinamico della Società Europea di Medicina Intensiva (ESICM 2014) ha raccomandato di titolare la NE verso obiettivi MAP più elevati nei pazienti precedentemente ipertesi(9). Tuttavia, nello studio di Asfar l'incidenza della fibrillazione atriale è aumentata nel gruppo assegnato al target MAP elevato, associato alle dosi più elevate di NE richieste, il che ha sollevato alcune preoccupazioni sulla sicurezza di questa strategia(4). In questo contesto, l’aggiunta di vasopressina esogena (AVP), un farmaco utilizzato come vasopressore ma con meccanismi indipendenti dalle catecolamine, può prevenire questo effetto collaterale diminuendo la dose necessaria di NE.

Basse dosi di AVP nello shock settico sembrano essere sicure e, se combinate con NE per mantenere un target convenzionale di MAP, hanno comportato un aumento della clearance della creatinina e una diminuzione dell’uso della terapia sostitutiva renale, rispetto alla sola NE (10). Teoricamente, l'AVP può migliorare la velocità di filtrazione glomerulare(11). Pertanto, l’aggiunta di AVP alla NE per raggiungere un obiettivo MAP più elevato nei pazienti con shock settico precedentemente ipertesi può essere una strategia ragionevole per preservare la funzione renale evitando gli effetti collaterali di alte dosi di catecolamine. Tuttavia, a differenza della NE, l’AVP aumenta la resistenza vascolare sistemica (postcarico) senza un parallelo effetto inotropo. La disfunzione miocardica è altamente prevalente nello shock settico e può contribuire a un'ipoperfusione persistente e a esiti peggiori(12, 13). Pertanto, esiste una ragionevole preoccupazione riguardo all’impatto dell’AVP sulla prestazione cardiaca e sulla gittata sistolica quando si prendono di mira pressioni del sangue più elevate.

A.2 Disfunzione renale nello shock settico Circa l'80% dei pazienti con shock settico sviluppa AKI durante tutta la sua evoluzione e dal 30 al 40% necessita di terapia sostitutiva renale (4, 14). A seconda della gravità, l’AKI viene solitamente classificato in 3 stadi(15). Un ampio studio epidemiologico ha dimostrato che i pazienti critici che soddisfano i criteri AKI di stadio 3 hanno una mortalità associata del 51,1% e in quei pazienti che necessitavano di terapia sostitutiva renale (RRT) era del 55,3%(16). Un ampio studio clinico sullo shock settico ha rivelato che il 50,4% dei pazienti aveva già un AKI di stadio 2-3 al momento del ricovero in terapia intensiva. Tra i pazienti senza AKI al momento dell'arruolamento, il 37,8% ha sviluppato AKI durante la sua evoluzione e la necessità di RRT è stata di circa il 6%. Inoltre, la mortalità a 60 giorni era da tre a cinque volte più alta nei soggetti che avevano sviluppato AKI, indipendentemente dal fatto che l’AKI fosse presente al momento del ricovero o si fosse sviluppato successivamente (3). Inoltre, l’AKI ha un impatto negativo sugli esiti clinici a breve e lungo termine e sui costi sanitari (17, 18).

Nessuna strategia rianimatoria specifica sembra influenzare il progresso dell'AKI nei pazienti con shock settico(3). Indipendentemente dal miglioramento dell'emodinamica sistemica, la disfunzione renale non risponde alla rianimazione aggressiva con liquidi e NE in contesti sperimentali(7). Lo stato del flusso sanguigno renale non è chiaro poiché è stato segnalato come aumentato, diminuito o invariato nella sepsi umana. I dati sul flusso sanguigno renale negli animali sono eterogenei e non forniscono conclusioni chiare. Tuttavia, la gittata cardiaca è il più importante predittore indipendente del flusso sanguigno renale nella sepsi(19). In alcuni pazienti, un aumento del RBF è associato ad una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Ciò potrebbe essere potenzialmente spiegato dalla vasodilatazione arteriolare efferente (20), dallo shunt intrarenale persistente (anomalie della microcircolazione) e/o dal fallimento dell'autoregolazione (7). In un modello di pecora di danno renale indotto da sepsi, sono state riscontrate riduzioni evidenti della resistenza vascolare renale, suggerendo un fallimento dell'autoregolazione. L'aumento della MAP fino a 70 mmHg e la normalizzazione dell'emodinamica sistemica mediante fluidi e NE non sono riusciti a migliorare il flusso sanguigno renale (RBF) e la microcircolazione corticale(7). Tuttavia, non vi è stato alcun tentativo di aumentare ulteriormente la pressione sanguigna.

A.3 Evidenza fisiologica e clinica per target pressori più elevati nello shock settico L'impatto fisiologico del targeting di livelli MAP più elevati sulla perfusione d'organo nello shock settico ha mostrato risultati contrastanti. Thooft et al.(21) hanno scoperto che l'aumento della MAP con NE durante lo shock settico può aumentare la gittata cardiaca e migliorare il flusso microvascolare sublinguale (come indicatore di perfusione tissutale) in pazienti rianimati stabili. Dubin et al.(22) hanno aumentato la MAP con NE in una coorte di pazienti con shock settico e non hanno osservato alcun miglioramento negli indici microcircolatori sublinguali medi. Tuttavia, si sono verificate notevoli variazioni nelle risposte interindividuali, a seconda delle condizioni basali della microcircolazione. Allo stesso modo, Bourgoin et al.(23) hanno dimostrato che l’aumento della MAP da 65 a 85 mm Hg con NE, durante un periodo di studio di quattro ore in pazienti con shock settico, ha comportato un aumento della gittata cardiaca, della resistenza vascolare sistemica e, in entrambi, indici di lavoro dell'ictus ventricolare sinistro e destro, ma senza cambiamenti significativi nel consumo di ossigeno, nel lattato o nella produzione di urina.

Il primo ampio studio randomizzato che ha valutato l'impatto dell'azione mirata alla pressione sanguigna più elevata nello shock settico è lo studio di Asfar e col.(4), menzionato sopra. Secondo la loro ipotesi, che affermava che pressioni di perfusione più elevate potevano essere associate a risultati migliori, specialmente nei pazienti precedentemente ipertesi, la randomizzazione è stata stratificata a seconda che i pazienti avessero o meno una precedente ipertensione cronica. Nell'intero gruppo di pazienti (n=776) e nel sottogruppo di pazienti senza ipertensione cronica (n=336), non sono state osservate differenze nella funzionalità renale. Tuttavia, tra i 340 pazienti con ipertensione cronica, quelli assegnati al target MAP elevato (80-85 mmHg) hanno mostrato una diminuzione sia dell’incidenza di AKI, definito come un raddoppio del livello di creatinina nel sangue, sia del tasso di sostituzione renale. terapia (RRT)(4). Ciononostante, l'incidenza della fibrillazione atriale era significativamente più alta nei pazienti assegnati al gruppo target più elevato, probabilmente perché richiedevano dosi di NE significativamente più elevate per raggiungere una MAP di 80-85 mmHg(4).

Alcuni studi recenti hanno proposto di applicare il target MAP alto come test breve per i pazienti con shock settico con evidenza di ipoperfusione persistente, con o senza ipertensione cronica. Lo studio ANDROMEDA-SHOCK ha raccomandato un "test vasopressore" di 2 ore volto a migliorare la perfusione tissutale(24) e a mantenere la pressione sanguigna alta solo in caso di evidenza di un risultato positivo. A causa del disegno dello studio non è possibile concludere se questo specifico intervento abbia migliorato i risultati. Uno studio in corso, TARTARE-2S(25), propone un test vasopressore simile per 2 ore in pazienti con shock settico e oliguria, mantenendo il target MAP più alto in caso di risposta positiva.

Fino ad ora, tutti gli studi mirati all’aumento della pressione sanguigna nello shock settico hanno utilizzato la NE come unico vasopressore. Le dosi necessarie per aumentare la MAP da 65 a 85 mmHg sono molto variabili ma possono arrivare fino a due o tre volte.

A.4 Effetti fisiologici della noradrenalina in pazienti con shock settico La noradrenalina (NE) è il vasopressore di scelta nello shock settico(26). Ha ampi effetti su diversi determinanti della funzione cardiaca e renale. È un agonista alfa-adrenergico che aumenta il tono vascolare, che può avere un impatto sia sul precarico che sul postcarico, sebbene il primo effetto sembri predominare nei pazienti con shock settico. Monnet e col.(27) hanno studiato l’impatto della NE in un gruppo di pazienti con shock settico con evidenza di dipendenza dal precarico e hanno osservato che la NE aumentava i volumi diastolici del ventricolo sinistro e la gittata cardiaca, diminuendo al contempo la dipendenza dal precarico. Persichini e col.(28) hanno dimostrato che questo aumento del ritorno venoso è dovuto ad un aumento delle pressioni medie di riempimento sistemico (Pmsf) e della pressione guida per il ritorno venoso (=Pmsf - pressione atriale destra). Inducendo la venocostrizione nei vasi capacitivi, NE recluta volume dal compartimento non stressato a quello stressato aumentando il Pmsf.

Un secondo effetto potenzialmente favorevole della NE è l'aumento della forza contrattile del miocardio, principalmente dovuto all'attivazione degli adrenorecettori beta 1, sebbene una risposta inotropa mediata dagli adrenorecettori alfa-1 possa essere indotta anche dalla NE(29). Hamzaoui et al.(30) hanno dimostrato che la NE aumentava la frazione di eiezione ventricolare sinistra e il volume sistolico in 38 pazienti con shock settico. Questo effetto inotropo positivo è stato osservato anche in pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45%. La combinazione dell'aumento della pressione arteriosa e della contrattilità può migliorare l'accoppiamento ventricolo-arterioso(31). Tuttavia, la frequenza cardiaca non viene modificata in modo significativo dalla NE. Pertanto, l’aumento della gittata cardiaca in risposta alla NE nello shock settico sembra essere il risultato degli effetti combinati della NE sul precarico e sulla contrattilità.

L'aumento del postcarico indotto dalla NE ha dimostrato di essere potenzialmente deleterio per la prestazione cardiaca nei pazienti cardiaci postoperatori(32). Tuttavia, nello shock settico l’aumento del postcarico non sembra peggiorare la funzione cardiaca. Nei nostri dati preliminari non pubblicati (vedere lavori in corso e Figura 1 e Tabella 1 del materiale supplementare) in 12 pazienti con shock settico studiati con una valutazione completa mediante ecocardiografia, i ricercatori non hanno trovato prove di disfunzione cardiaca quando si aumentava la NE per raggiungere una pressione sanguigna più elevata. .

Per quanto riguarda la funzione renale, sebbene vecchi studi fisiologici sperimentali indicassero che la NE potrebbe diminuire il flusso sanguigno renale in conseguenza dell’aumento della resistenza vascolare renale (33), studi più recenti hanno dimostrato che la NE aumenta costantemente il flusso sanguigno renale, la velocità di filtrazione glomerulare e la produzione di urina quando utilizzata nello shock settico. pazienti (34, 35). La resistenza vascolare renale è tipicamente ridotta nello shock settico(7, 36). La NE può ripristinare questa resistenza aumentando la pressione di perfusione renale come risultato dell’aumento della pressione arteriosa.

A.5 Effetti fisiologici della vasopressina (AVP) nei pazienti con shock settico Sebbene la NE sia ancora raccomandata come vasopressore di prima linea nello shock settico(26), durante l'ultimo decennio c'è stato un crescente interesse nell'uso dell'AVP come terapia aggiuntiva agente(37), soprattutto dopo la pubblicazione di numerosi studi che riportano un deficit relativo di vasopressina endogena in pazienti con shock settico, e che tale deficit può contribuire alla diminuzione del tono vascolare osservato nello shock settico(38). La vasopressina è il mediatore di un notevole sistema regolatore per la conservazione dell'acqua. L'ormone viene rilasciato dalla ghiandola pituitaria posteriore ogni volta che la privazione di acqua provoca un aumento dell'osmolalità plasmatica o ogni volta che il sistema cardiovascolare è compromesso da ipovolemia e/o ipotensione. Gli effetti della vasopressina sono dovuti principalmente alle sue interazioni con i 3 tipi di recettori, V1a (vasocostrizione), V1b (rilascio di ACTH), V2 (effetti antidiuretici). L'AVP è un potente vasocostrittore mediato primariamente dal recettore V1a presente nella muscolatura liscia vascolare(39). Poiché la vasodilatazione splancnica è una delle principali caratteristiche fisiopatologiche dello shock settico, la vasocostrizione del sistema vascolare splancnico indotta dall'AVP può aumentare il volume stressato e migliorare il ritorno venoso. Inoltre, la stimolazione della muscolatura liscia arteriosa può aumentare la resistenza vascolare sistemica con ulteriore aumento della MAP.

Gli effetti emodinamici di basse dosi di AVP (0,05 ± 0,02 U/min) nello shock settico sono stati analizzati in una meta-analisi che ha incluso più di 900 pazienti con shock settico provenienti da 9 studi randomizzati e controllati. Rispetto ai pazienti di controllo trattati con la sola NE, quelli trattati con AVP (+ NE) hanno mostrato una diminuzione media del 12% della frequenza cardiaca, un aumento del 14% del volume sistolico e nessun cambiamento nella gittata cardiaca. Per quanto riguarda l’effetto dell’AVP sul fabbisogno di NE, l’uso dell’AVP è stato associato a una diminuzione della dose di NE di 1,6 volte. Nessuno degli studi inclusi in questa meta-analisi ha applicato un target elevato di MAP(40). Uno studio randomizzato e controllato su 50 pazienti con shock settico ha confrontato due dosi di AVP: 0,03 U/min vs 0,06 U/min e ha osservato che la dose di 0,06 era associata a una maggiore diminuzione del fabbisogno di NE senza un aumento degli effetti avversi(41). Un più recente ampio studio randomizzato e controllato (VANISH) ha confermato gli effetti emodinamici descritti nella meta-analisi(10). La lieve diminuzione della frequenza cardiaca osservata nella maggior parte degli studi non è fisiologicamente sorprendente. È noto che l'AVP agisce sull'area postrema per potenziare l'attività del baroriflesso(39). La vasocostrizione indotta dall'AVP è mediata dall'attivazione del recettore V1a nella muscolatura liscia vascolare. Questo percorso differisce dal meccanismo d'azione delle catecolamine e può spiegare perché l'AVP è complementare alla NE nello shock settico(42). Alcuni studi hanno misurato gli effetti dell'AVP rispetto alla sola NE sulle variabili di perfusione (livelli di lattato e CO2 gastrica) e non sono stati osservati cambiamenti(11, 43). Per quanto riguarda le complicanze cardiache, negli studi più ampi non sono state osservate differenze significative nell'infarto miocardico acuto o nell'arresto cardiaco(10, 44). In questo contesto, basse dosi di AVP sembrano essere sicure nello shock settico e non associate al deterioramento emodinamico. Tuttavia, nei pazienti con shock settico, gli effetti dell’AVP sulla funzione cardiaca, valutati con l’ecocardiografia, non sono stati valutati.

Per quanto riguarda gli effetti dell'AVP sulla funzione renale nello shock settico, diversi studi clinici hanno suggerito che l'AVP potrebbe essere superiore alla NE nel mantenere la velocità di filtrazione glomerulare e nel migliorare la clearance della creatinina (10, 11, 43, 44) Patel e cols(11). hanno eseguito uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco su 24 pazienti con shock settico, che ha dimostrato che un’infusione di 4 ore di AVP (0,06 U/min) rispetto alla NE basale ha aumentato la clearance della creatinina nel 75% e ha raddoppiato la produzione di urina, mentre non sono stati osservati cambiamenti nella gruppo trattato con solo NE. In uno studio simile su 23 pazienti con shock settico, Lauzier et al(43). hanno osservato che l'infusione di AVP (0,04 - 0,2 U/min) raddoppiava la clearance della creatinina dopo 24 ore, rispetto a nessun cambiamento nel gruppo trattato con la sola NE. Lo studio VASST, un RCT che confrontava la sola NE con la NE più AVP a 0,03 U/min in 778 pazienti con shock settico, non ha mostrato differenze nell'esito primario di mortalità (44). Tuttavia, in un'analisi post hoc è stato riscontrato che nei 106 pazienti classificati come a rischio di AKI al basale, il trattamento con AVP era associato a un tasso inferiore di progressione verso l'insufficienza renale e alla terapia sostitutiva renale(45). Nello studio VANISH, 409 pazienti con shock settico sono stati randomizzati a ricevere AVP (0,06 U/min) o NE da sola. Sebbene non vi fosse alcuna differenza nell'outcome primario (giorni liberi da insufficienza renale), il gruppo trattato con AVP ha richiesto meno terapia sostitutiva renale (25,4% vs 35,3%) (10). È stato proposto che l'effetto positivo dell'AVP sulla funzione renale sarebbe dovuto alla vasocostrizione selettiva dell'arteriola efferente glomerulare mediata dall'attivazione del recettore V1(46) e alla vasodilatazione delle arteriole afferenti mediata dall'attivazione del recettore V2(47).

A.6 La nostra proposta Un recente sondaggio mondiale condotto su 839 intensivisti ha dimostrato che quasi il 70% degli intervistati ha aggiunto un secondo vasopressore alla NE per tre ragioni: limitare/ridurre gli effetti collaterali del primo vasopressore, utilizzare un secondo farmaco con un meccanismo d’azione indipendente o per ottenere un effetto sinergico tra i due farmaci (48). Le attuali linee guida (2016) raccomandano, sebbene con un basso livello di evidenza, di aggiungere AVP a NE per raggiungere gli obiettivi MAP o per ridurre le dosi di NE nello shock settico (26). Nonostante questa raccomandazione, non esiste ancora un’indicazione chiara per il suo utilizzo.

Nel particolare contesto dei pazienti con shock settico e ipertensione cronica, che rappresentano circa il 30-40% di tutti i pazienti con shock settico, la curva di autoregolazione renale può essere spostata significativamente verso destra (8). Questo gruppo selezionato di pazienti in cui sono stati proposti target più elevati di MAP, associati a un marcato aumento delle dosi richieste di NE, potrebbe trarre vantaggio dall’aggiunta di AVP all’approccio vasopressore. Tuttavia, non ci sono segnalazioni sull’uso dell’AVP in questa specifica indicazione.

I ricercatori propongono uno studio randomizzato e controllato di AVP vs placebo per mirare a una MAP più elevata nei pazienti con shock settico con ipertensione cronica, con una valutazione clinica e fisiologica completa della funzionalità renale e cardiaca.