Effekt af vasopressin på nyre- og hjertefunktion ved septisk shock

A) Teoretisk grundlag og state of the art A.1 Introduktion Septisk shock er et syndrom karakteriseret ved vævshyperfusion og hypotension sekundært til en ukontrolleret infektion. Det er en hyppig årsag til indlæggelse på intensiv afdeling (ICU) og har en tilhørende dødelighed omkring 40 %(1). Adskillige infektionssygdomme kan føre til septisk shock, herunder forskellige midler (bakterier, virus eller svampe) og forskellige steder (f. Lungebetændelse, abdominale infektioner eller urinvejsinfektioner). Selv Covid-19 kan forårsage septisk shock hos en betydelig del af patienterne indlagt på intensivafdeling(2).

Akut nyreskade (AKI) er en større komplikation forbundet med septisk shock. Omkring 50 % af patienter med septisk shock udviser tidlig AKI, og 30 til 40 % vil kræve nyreudskiftningsterapi (3, 4), begge faktorer forbundet med dårligere resultater. Indtil nu er der ingen specifikke behandlinger til at forhindre AKI eller nyresvigt. Den nuværende tilgang er baseret på optimering af systemisk hæmodynamik og omgående korrigering af hypoperfusion ved administration af væsker og vasopressorer.

Vævshypoperfusion er ofte til stede hos patienter med septisk shock på grund af flere mekanismer, herunder systemisk vasodilatation, relativ hypovolæmi, myokardiedepression, endotel- og mikrocirkulatorisk dysfunktion og lavt arterielt tryk med nedsat globalt perfusionstryk. Den hæmodynamiske behandling af septisk shock er rettet mod begge dele, at opretholde ilttilførsel over en kritisk tærskel, samtidig med at en MAP holdes på et niveau, der tillader tilstrækkelig organperfusion(5). Organautoregulering spiller en vigtig rolle for at opretholde organblodgennemstrømning over en række perfusionstryk(6). Der er tegn på, at den lokale auto-regulering kan blive svækket ved septisk shock(7). Det optimale perfusionstryk kan variere, især hos tidligere hypertensive patienter, da de kan have et skift til højre i deres autoregulatoriske nyrekurve(8). Dette koncept blev fremhævet af en skelsættende undersøgelse udført af Asfar og cols.(4), som sammenlignede brugen af ​​et højere mål for MAP (80-85 mmHg) i forhold til det sædvanlige mål (65-70 mmHg) hos patienter med septisk shock behandlet med NE som den eneste vasopressor. Selvom undersøgelsen ikke fandt nogen forskelle i hele undersøgelsesgruppen blandt patienter med kronisk hypertension, havde de, der blev tildelt det højere MAP-mål, en forbedret nyrefunktion. En konsensus om cirkulatorisk shock og hæmodynamisk overvågning af European Society of Intensive Care medicine (ESICM 2014) anbefalede at titrere NE til højere MAP-mål hos tidligere hypertensive patienter(9). I undersøgelsen af ​​Asfar steg forekomsten af ​​atrieflimren imidlertid i gruppen, der blev tildelt det høje MAP-mål, forbundet med de højere NE-doser, der kræves, hvilket har givet anledning til bekymring over sikkerheden ved denne strategi(4). I denne sammenhæng kan tilføjelsen af ​​eksogent vasopressin (AVP), et lægemiddel, der anvendes som en vasopressor, men med cathecholamin-uafhængige mekanismer, forhindre denne bivirkning ved at reducere NE-dosiskravene.

Lave doser af AVP ved septisk shock ser ud til at være sikre, og når det kombineres med NE for at opretholde et konventionelt mål for MAP, resulterede det i øget kreatininclearance og nedsat brug af nyreerstatningsterapi sammenlignet med NE alene (10). Teoretisk set kan AVP forbedre glomerulær filtrationshastighed(11). Derfor kan tilføjelsen af ​​AVP til NE for at målrette et højere MAP-mål hos patienter med tidligere hypertensive septisk shock være en rimelig strategi til at bevare nyrefunktionen og samtidig undgå bivirkninger af høje doser katekolaminer. Men i modsætning til NE øger AVP systemisk vaskulær modstand (efterbelastning) uden en parallel inotrop effekt. Myokardiedysfunktion er meget udbredt ved septisk shock, og det kan bidrage til vedvarende hypoperfusion og til værre resultater (12, 13). Derfor er der en rimelig bekymring med hensyn til virkningen af ​​AVP på hjerteydelse og slagvolumen, når man målretter mod højere blodtryk.

A.2 Renal dysfunktion ved septisk shock Omkring 80 % af patienter med septisk shock udvikler AKI gennem hele deres udvikling, og 30 til 40 % kræver nyreudskiftningsterapi (4, 14). I henhold til sværhedsgraden klassificeres AKI normalt i 3 trin(15). En stor epidemiologisk undersøgelse viste, at kritisk syge patienter, der opfylder stadium 3 AKI-kriterier, har en associeret dødelighed på 51,1 %, og hos de patienter, som havde behov for nyreudskiftningsterapi (RRT), var den 55,3 %(16). Et stort klinisk forsøg med septisk shock afslørede, at 50,4% af patienterne allerede havde stadium 2-3 AKI ved ICU-indlæggelse. Blandt patienter uden AKI ved indskrivning udviklede 37,8 % AKI under deres udvikling, og kravet til RRT var omkring 6 %. Desuden var 60-dages dødelighed tre til fem gange højere hos dem, der udviklede AKI, uafhængigt af om AKI var til stede ved indlæggelsen eller udviklet senere (3). Derudover har AKI en negativ indvirkning på kort- og langsigtede kliniske resultater og sundhedsomkostninger (17, 18).

Ingen specifik genoplivningsstrategi ser ud til at påvirke AKI-fremskridt hos patienter med septisk shock(3). Uanset forbedringen i systemisk hæmodynamik, reagerer nyreinsufficiens ikke på aggressiv genoplivning med væsker og NE i eksperimentelle omgivelser(7). Status for renal blodgennemstrømning er uklar, da den er blevet rapporteret som øget, nedsat eller uændret i human sepsis. Data om renal blodgennemstrømning fra dyr er heterogene og giver ikke klare konklusioner. Ikke desto mindre er hjertevolumen den vigtigste uafhængige prædiktor for renal blodgennemstrømning ved sepsis(19). Hos nogle patienter er en stigning i RBF forbundet med et fald i glomerulær filtrationshastighed (GFR). Dette kan potentielt forklares ved efferent arteriolær vasodilatation(20), vedvarende intrarenal shunting (mikrocirkulationsabnormiteter) og/eller svigt af autoregulering (7). I en fåremodel af sepsis-induceret nyreskade blev der fundet tydelige reduktioner af renal vaskulær modstand, hvilket tyder på autoreguleringssvigt. Stigningen i MAP til 70 mmHg og normalisering af systemisk hæmodynamik ved hjælp af væsker og NE formåede ikke at forbedre renal blodgennemstrømning (RBF) og kortikal mikrocirkulation(7). Der var dog intet forsøg på at øge blodtrykket yderligere.

A.3 Fysiologiske og kliniske beviser for højere blodtryksmål ved septisk shock Den fysiologiske virkning af målretning mod højere MAP-niveauer på organperfusion ved septisk shock har vist modstridende resultater. Thooft et al.(21) fandt, at øget MAP med NE under septisk shock kan øge hjertevolumen og forbedre sublingualt mikrovaskulært flow (som markør for vævsperfusion) hos stabile genoplivede patienter. Dubin et al.(22) øgede MAP med NE i en kohorte af septisk shockpatienter og observerede ingen forbedring i gennemsnitlige sublinguale mikrocirkulatoriske indekser. Der var dog betydelige variationer i de inter-individuelle responser, afhængigt af den basale tilstand af mikrocirkulationen. Ligeledes viste Bourgoin et al.(23), at øget MAP fra 65 til 85 mm Hg med NE i løbet af en fire timers undersøgelsesperiode hos patienter med septisk shock resulterede i en stigning i hjertevolumen, systemisk vaskulær modstand, og i begge, venstre og højre ventrikulære slagtilfælde arbejdsindeks, men uden signifikante ændringer i iltforbrug, laktat eller urinproduktion.

Det første store randomiserede forsøg, der vurderede virkningen af ​​at målrette højere blodtryk ved septisk shock, er undersøgelsen af ​​Asfar og cols.(4), nævnt ovenfor. Ifølge deres hypotese, som sagde, at højere perfusionstryk kunne være forbundet med forbedrede resultater, især hos tidligere hypertensive patienter, blev randomisering stratificeret efter, om patienter havde tidligere kronisk hypertension eller ej. I hele gruppen af ​​(n=776) og i undergruppen af ​​patienter uden kronisk hypertension (n=336) blev der ikke observeret forskelle i nyrefunktionen. Blandt de 340 patienter med kronisk hypertension udviste dem, der blev tildelt det høje MAP-mål (80-85 mmHg), et fald i både forekomsten af ​​AKI, defineret som en fordobling af blodkreatininniveauet, og hastigheden af ​​nyreudskiftning terapi (RRT)(4). Ikke desto mindre var forekomsten af ​​atrieflimren signifikant højere hos patienterne tildelt den højere målgruppe, sandsynligvis fordi de krævede signifikant højere doser af NE for at opnå en MAP på 80-85 mmHg(4).

Nogle nyere undersøgelser har foreslået at anvende det høje MAP-mål som en kort test til patienter med septisk shock med tegn på vedvarende hypoperfusion, med eller uden kronisk hypertension. ANDROMEDA-SHOCK-forsøget anbefalede en 2-timers "vasopressor-test" rettet mod at forbedre vævsperfusionen(24), og opretholdt kun det høje blodtryk, hvis der var tegn på et positivt resultat. På grund af undersøgelsens design er det ikke muligt at konkludere, om denne specifikke intervention forbedrede resultaterne. Et igangværende studie, TARTARE-2S(25), foreslår en lignende vasopressortest i 2 timer hos patienter med septisk shock og oliguri, idet det højere MAP-mål opretholdes i tilfælde af positiv respons.

Indtil nu har alle undersøgelser rettet mod højere blodtryk i septisk shock brugt NE som den eneste vasopressor. De nødvendige doser for at øge MAP fra 65 til 85 mmHg er meget variable, men kan være så høje som to til tre gange.

A.4 Fysiologiske effekter af noradrenalin hos patienter med septisk shock Noradrenalin (NE) er den foretrukne vasopressor ved septisk shock(26). Det har en bred effekt på forskellige determinanter for hjerte- og nyrefunktion. Det er en alfa-adrenerg agonist, der øger vaskulær tonus, hvilket kan påvirke både preload og afterload, selvom den førstnævnte effekt synes at dominere hos patienter med septisk shock. Monnet og kol.(27) undersøgte virkningen af ​​NE i en gruppe af septisk chokpatienter med tegn på preload-afhængighed og observerede, at NE øgede venstre ventrikulære diastoliske volumener og hjertevolumen, mens det mindskede preload-afhængighed. Persichini og cols.(28) påvist, at denne stigning i venøst ​​retur skyldes en stigning i gennemsnitlige systemiske fyldningstryk (Pmsf) og drivtrykket for venøst ​​retur (=Pmsf - højre atrielt tryk). Ved at inducere venokonstriktion i kapacitanskarrene rekrutterer NE volumen fra det ubestressede til det belastede rum, hvilket øger Pmsf.

En anden potentielt gunstig effekt af NE er stigningen i myokardiets kontraktile kraft, hovedsageligt på grund af aktivering af beta 1 adrenoceptorer, selvom en alfa-1 adrenoceptor-medieret inotrop respons også kan fremkaldes af NE(29). Hamzaoui et al.(30) viste, at NE øgede venstre ventrikulære ejektionsfraktion og slagvolumen hos 38 patienter med septisk shock. Denne positive inotrope effekt blev også observeret hos patienter med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %. Kombinationen af ​​stigningen i arterielt tryk og kontraktilitet kan forbedre ventrikulo-arteriel kobling(31). Ikke desto mindre ændres hjertefrekvensen ikke væsentligt af NE. Derfor synes øget hjerteoutput som reaktion på NE i septisk shock at være resultatet af de kombinerede effekter af NE på præbelastning og kontraktilitet.

Stigningen i afterload fremkaldt af NE har vist sig at være potentielt skadelig for hjerteydelse hos postoperative hjertepatienter(32). Men ved septisk shock ser stigningen i afterload ikke ud til at forværre hjertefunktionen. I vores foreløbige upublicerede data (se igangværende arbejde og figur 1 og tabel 1 med supplerende materiale) hos 12 patienter med septisk shock, der blev undersøgt med en omfattende vurdering ved ekkokardiografi, fandt efterforskerne ingen tegn på hjertedysfunktion, når NE blev øget for at målrette et højere blodtryk .

Med hensyn til nyrefunktionen, selvom gamle eksperimentelle fysiologiske undersøgelser indikerede, at NE kunne nedsætte renal blodgennemstrømning sekundært til øget renal vaskulær modstand (33), viste nyere undersøgelser, at NE konsekvent øger nyrernes blodgennemstrømning, glomerulær filtrationshastighed og urinproduktion, når det bruges i septisk shock. patienter (34, 35). Renal vaskulær modstand er typisk nedsat ved septisk shock(7, 36). NE kan genoprette denne modstand, mens det øger nyreperfusionstrykket som følge af øget arterielt tryk.

A.5 Fysiologiske virkninger af vasopressin (AVP) hos patienter med septisk shock Selvom NE stadig anbefales som førstelinje vasopressor ved septisk shock(26), har der i løbet af det sidste årti været stigende interesse for brugen af ​​AVP som et supplement. agent(37), især efter udgivelsen af ​​adskillige undersøgelser, der rapporterer relativ endogen vasopressinmangel hos patienter med septisk shock, og at en sådan mangel kan bidrage til den nedsatte vaskulære tonus observeret ved septisk shock(38). Vasopressin er formidleren af ​​et bemærkelsesværdigt reguleringssystem til bevarelse af vand. Hormonet frigives af den bageste hypofyse, når vandmangel forårsager en øget plasmaosmolalitet, eller når det kardiovaskulære system udfordres af hypovolæmi og/eller hypotension. Vasopressin-effekter skyldes hovedsageligt dets interaktioner med de 3 typer receptorer, V1a (vasokonstriktion), V1b (ACTH-frigivelse), V2 (anti-diuretiske virkninger). AVP er en potent vasokonstriktor primært medieret af V1a-receptoren fundet i den glatte vaskulære muskel(39). Da splanchnisk vasodilatation er en hovedpatofysiologisk karakteristik af septisk shock, kan vasokonstriktion af den splanchniske vaskulatur induceret af AVP øge stresset volumen og forbedre venøst ​​tilbagevenden. Derudover kan stimulering af arteriel glat muskulatur øge systemisk vaskulær modstand med yderligere forøgelse af MAP.

De hæmodynamiske virkninger af lave doser af AVP (0,05 ± 0,02 U/min) i septisk shock er blevet analyseret i en meta-analyse, som omfattede mere end 900 patienter med septisk shock fra 9 randomiserede kontrollerede forsøg. Sammenlignet med kontrolpatienter, der blev behandlet med NE alene, udviste dem, der blev behandlet med AVP (+ NE), et gennemsnitligt fald på 12 % i hjertefrekvens, en stigning på 14 % i slagvolumen og ingen ændring i hjertevolumen. Med hensyn til effekten af ​​AVP på NE-kravene var brug af AVP forbundet med et fald i NE-dosis på 1,6 gange. Ingen af ​​undersøgelserne inkluderet i denne metaanalyse anvendte et højt mål på MAP(40). En randomiseret kontrolleret undersøgelse med 50 patienter med septisk shock sammenlignede to doser AVP: 0,03 U/min vs. 0,06 U/min og observerede, at dosis på 0,06 var forbundet med et større fald i NE-krav uden øgede bivirkninger(41). Et nyere stort randomiseret kontrolleret forsøg (VANISH) bekræftede de hæmodynamiske effekter beskrevet i metaanalysen(10). Det subtile fald i hjertefrekvens observeret i de fleste undersøgelser er ikke fysiologisk overraskende. AVP er kendt for at virke på området postrema for at øge barorefleksaktiviteten(39). Vasokonstriktion induceret af AVP medieres af aktivering af V1a-receptor i den vaskulære glatte muskel. Denne vej adskiller sig med virkningsmekanismen af ​​katekolaminer og kan forklare, hvorfor AVP komplementerer NE ved septisk shock(42). Nogle undersøgelser har målt virkningerne af AVP sammenlignet med NE alene på perfusionsvariabler (laktatniveauer og gastrisk CO2), og der er ikke observeret ændringer (11, 43). Med hensyn til hjertekomplikationer er der ikke observeret signifikante forskelle i akut myokardieinfarkt eller hjertestop i de større forsøg (10, 44). I denne sammenhæng synes lave doser af AVP at være sikre ved septisk shock og ikke forbundet med hæmodynamisk forringelse. Hos patienter med septisk shock er virkningerne af AVP på hjertefunktionen, vurderet med ekkokardiografi, dog ikke blevet evalueret.

Med hensyn til virkningerne af AVP på nyrefunktionen ved septisk shock, har adskillige kliniske undersøgelser antydet, at AVP kan være bedre end NE med hensyn til at opretholde glomerulær filtrationshastighed og forbedre kreatininclearance (10, 11, 43, 44) Patel og cols(11). udførte et randomiseret kontrolleret dobbeltblindet studie med 24 septisk shock-patienter, som viste, at en 4-timers infusion af AVP (0,06 U/min) over basal NE øgede kreatininclearance hos 75 % og fordoblet urinproduktion, mens der ikke blev observeret ændringer i gruppe behandlet med NE alene. I et lignende studie med 23 patienter med septisk shock, Lauzier et al.(43). observerede, at infusion af AVP (0,04 - 0,2 U/min) fordoblede kreatininclearance efter 24 timer sammenlignet med ingen ændring i gruppen behandlet med NE alene. VASST-studiet, en RCT, der sammenlignede NE alene med NE plus AVP ved 0,03 U/min hos 778 patienter med septisk shock, viste ingen forskel i det primære udfald af dødelighed (44). I en post hoc-analyse blev det imidlertid fundet, at hos de 106 patienter, der var klassificeret som værende i risiko for AKI ved baseline, var behandling med AVP forbundet med lavere progressionshastighed til nyresvigt og nyreudskiftningsterapi(45). I VANISH-studiet blev 409 patienter med septisk shock randomiseret til at modtage AVP (0,06 U/min) eller NE alene. Selvom der ikke var nogen forskel i det primære resultat (dage uden nyresvigt), krævede gruppen behandlet med AVP mindre nyreerstatningsbehandling (25,4 % vs. 35,3 %) (10). Det er blevet foreslået, at den positive effekt af AVP på nyrefunktionen ville skyldes selektiv vasokonstriktion af den glomerulære efferente arteriole medieret af V1-receptoraktivering(46), og af vasodilatation af afferente arterioler medieret af V2-receptoraktivering(47).

A.6 Vores forslag En nylig verdensomspændende undersøgelse blandt 839 intensivister viste, at næsten 70 % af respondenterne tilføjede en anden vasopressor over NE på grund af tre grunde: at begrænse/reducere bivirkningerne af den første vasopressor, at bruge et andet lægemiddel med en uafhængig virkningsmekanisme, eller for at opnå en synergistisk effekt mellem begge lægemidler (48). Gældende retningslinjer (2016) anbefaler, om end ganske vist med et lavt evidensniveau, at tilføje AVP til NE for at opnå MAP-mål eller at reducere NE-doser ved septisk shock (26). På trods af denne anbefaling er der stadig ikke en klar indikation for dets brug.

I den særlige situation med septisk shock-patienter med kronisk hypertension, som repræsenterer omkring 30 til 40 % af alle septisk shock-patienter, kan nyreautoreguleringskurven forskydes væsentligt til højre (8). Denne udvalgte gruppe af patienter, hvor højere mål for MAP er blevet foreslået, hvilket er forbundet med en markant stigning i de nødvendige doser af NE, kan have gavn af at tilføje AVP til vasopressor-tilgangen. Der er dog ingen rapporter om AVP-brug i denne specifikke indikation.

Forskerne foreslår et randomiseret kontrolleret forsøg med AVP vs placebo for at målrette et højere MAP hos patienter med septisk shock med kronisk hypertension med en omfattende klinisk og fysiologisk vurdering af nyre- og hjertefunktion.