아크릴아마이드와 건강 결과

구체적인 목표 검증된 바이오마커(예: 아크릴아미드 및 글리시드아미드 헤모글로빈 부가물)를 통해 측정된 식이성 아크릴아미드 노출과 알츠하이머병을 포함한 치매 위험 사이의 관계를 평가하는 것(n=700 사례) - 목표 1; 파킨슨병(n=190건) - 목표 2 및 심근경색(n= 390건) - 2개의 인구 기반 스웨덴 코호트, 60세 코호트(60YO) 및 스웨덴 유방조영술 코호트( SMC)는 사례 코호트 설계를 사용합니다.

또한 노출에 영향을 받는 OMICS의 시그니처(주로 단백질 및 대사체학)는 잠재적으로 질병 발병의 기본이 되는 분자 경로를 탐색하고 생물학적 타당성을 지원하는 데 사용될 것입니다. 조사 중인 질병의 위험과 관련하여 아크릴아미드 관련 대사 및 단백질 바이오마커를 평가합니다(SMC만 해당) - 목표 4

연구 설계: 이 프로젝트는 상대적으로 큰 인구 기반 코호트인 60세 코호트(60YO)와 스웨덴 유방 조영술 코호트(SMC)를 기반으로 합니다. 두 집단 모두 스웨덴에서 잘 확립되어 있습니다. 아크릴아미드 바이오마커 측정 비용이 높기 때문에 사례 코호트 설계를 사용합니다. 총 추정 사례-코호트 표본은 약 1,740명의 참가자로 구성됩니다. 2개의 하위 코호트가 전체 코호트에서 무작위로 선택됩니다(n = 442, 60세의 경우 1997-1999년 기준 인구의 약 5%, SMC의 경우 2003-2009년). 하위 코호트 외부에서 발생하는 조사 중인 각 질병(즉, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 심근경색을 포함한 치매)의 모든 사례가 포함됩니다. 사례 코호트 설계는 중첩 사례 제어 설계에 비해 몇 가지 장점이 있습니다. 특히, 하위 코호트는 이벤트 발생 시간 프레임워크에서 비율이나 위험을 추정하는 데 재사용될 수 있습니다23. 사례에는 샘플링 당시 조사된 각 질병에 대한 진단이 없는 참가자가 포함됩니다. 조사 중인 질병의 사건 사례는 추적 종료(두 코호트 모두 2022년)까지 국가 환자 등록부 및 사망 원인 등록부와의 연계를 통해 확인됩니다. 치매 및 알츠하이머병 사건 사례도 스웨덴 인지/치매 장애 등록소(SveDem)와의 연계를 통해 검색됩니다. 이번 품질등록부 통합으로 그동안 국립환자등록부와 사망원인등록부에서만 검출했을 때 낮았던 치매진단의 민감도가 향상될 것으로 기대된다. 조사대상 질병별 예상발생건수(n)와 가정된 위험비(HR)를 바탕으로 통계적 검정력(%)을 계산하면 다음과 같다.

예상 사례: 심근경색: n=390; 치매(알츠하이머병 포함) n=710 및 파킨슨병 n= 192

전력 계산:

HR 1.25: MI: 50%, 치매: 60% 및 파킨슨: 34% HR 1.50: MI 90%, 치매: 95%, 파킨슨: 70% HR: 1.75: MI 99%, 치매: 100% 및 파킨슨 91%

60YO 및 SMC에 대한 자세한 정보는 여기에서 제공됩니다.

https://ki-se.proxy.kib.ki.se/en/imm/the-cohort-of-60-year-olds; https://www.simpler4health.se/.

노출: 혈액에서 측정된 아크릴아미드 바이오마커(예: 아크릴아미드 및 글리시드아미드 헤모글로빈 부가물). 전혈 샘플(약 n = 1,740)은 Uppsala University 바이오뱅크(SMC의 경우)와 Karolinska Institutet(KI) 바이오뱅크(60YO의 경우 -80°C)의 냉동고에 보관된 샘플에서 수집(0.5ml)되어 전송됩니다. 스톡홀름의 인증된 실험실로. 평가는 Törnqvist 실험실에서 검증된 방법으로 수행됩니다. 간략하게, N-말단 발린(각각 AA-val 및 Gly-val)에 대한 아크릴아미드 및 글리시드아미드 헤모글로빈 부가물은 LC-MS 기반 방법으로 혈액에서 측정되며, 이는 적혈구의 수명 동안 노출을 나타냅니다. 분석 중에는 샘플의 사례/대조군 상태를 알 수 없습니다. 실험실 배치는 모든 분석에 맞게 조정됩니다. 두 개의 아크릴아미드 바이오마커 각각은 잠재적인 비선형 용량 반응을 평가하기 위해 연속적(10 pmol/g 증분당) 및 범주(3분위수 또는 4분위수)로 모델링됩니다.

결과 정의: 치매(알츠하이머병 포함), 파킨슨병 및 심근경색의 사건 사례. 국제 질병 분류 버전 10(ICD10)에 따라 포함되는 진단은 다음과 같습니다.

신경퇴행성 장애

• 알츠하이머병, 기타 명시된(루이스 소체 포함) 및 상세불명의 신경퇴행성 질환을 포함하는 치매(알츠하이머병, 상세불명의 기타 질병과 관련된 혈관성): F00-F03, G30, G31.8, G31.9
• 파킨슨병:G20

심혈관 질환 심근경색:I21

대사체 및 단백질체 데이터: 대사체 및 단백질 마커는 이미 SMC 샘플에서 사용할 수 있습니다. 대규모 비표적 액체 크로마토그래피 질량 분석법과 OLINK 패널(Proseek Multiplex CVD II, CVD III 및 Metabolism)을 사용하여 기준선에서 수집된 혈액 샘플에서 이러한 데이터를 얻었습니다. 방법론 및 분석 과정에 대한 자세한 내용은 이전에 발표된 연구참조하십시오. 케이스-코호트 샘플(약 n=900)을 위해 선택된 모든 개인에 대해 총 약 10,000개의 대사산물과 250개의 단백질을 사용할 수 있습니다.

시간 계획 및 구현 이 프로젝트는 4년(2024년 1월~2026년 12월) 동안 지속됩니다.

데이터 분석 및 통계 프로젝트 I: 신경변성 및 심혈관 질환의 위험과 관련된 아크릴아미드 및 글리시드아미드 헤모글로빈 부가물.

Cox 비례 위험 가중 회귀 모델을 사용하여 아크릴아미드 및 글리시드아미드 바이오마커와 관련하여 조사 중인 각 건강 결과에 대한 위험 비율 및 95% 신뢰 구간(CI)을 추정하고 아크릴아미드 바이오마커 측정 날짜부터 후속 조치를 취할 예정입니다. 2022년 12월 31일까지. Borgan II 가중치를 사용한 가중 우도 접근법이 적용됩니다28. 가중 방법을 사용하면 전체 집단에 대해 추론할 수 있습니다28. 모델은 성별(60YO에만 해당), 연령(SMC에만 해당), 교육, 신체 활동, 흡연, 음주, 체질량 지수, 식이 요인 및 문헌에서 선험적으로 검색된 기타 중요한 혼란 요인과 같은 여러 공변량을 고려하여 조정됩니다. 분석은 두 코호트에서 별도로 수행됩니다. 그런 다음 무작위 효과 모델을 사용하여 코호트 간의 이질성을 고려하여 결과를 결합합니다. 주요 분석은 흡연자와 비흡연자를 대상으로 별도로 반복됩니다. 흡연자는 비흡연자에 비해 아크릴아미드 수치가 3~4배 더 높습니다. 아크릴아미드 노출의 다양한 원인, 특히 식이 요법과 흡연과 관련된 위험을 더 잘 구별하려면 이 분석을 별도로 수행하는 것이 중요합니다. 아크릴아미드는 호르몬 수치를 교란시킬 수 있으므로 분석 시 폐경기 상태도 고려됩니다. 아크릴아마이드 바이오마커와 고려되는 질병 사이의 가능한 관계의 모양을 조사하기 위해 우리는 또한 다변량 제한 입방 스플라인을 사용하여 각 연관성을 모델링할 것입니다. 실제 위험비(HR)가 1.5이고 유의 수준 α =0.05라고 가정하면 전체 코호트의 5%를 사용하여 치매 및 심근경색과 관련된 분석에 대한 통계적 검정력은 ≥90%, 파킨슨병에 대한 70%를 갖게 됩니다. 질병. True HR이 1.25 이하이면 통계적 검정력이 감소하고 알츠하이머병을 포함한 치매와 결합하지 않으면 파킨슨병 관련 분석이 힘이 약해질 수 있습니다. 다변수 조정과 범주 내 노출의 사용은 검정력을 다소 감소시킬 수 있습니다.

또한 SMC에 존재하는 종단적 식이 정보를 활용하여 식이 요인과 아크릴아미드 수준(하위 프로젝트) 사이의 연관성을 평가할 것입니다. 다중 조정 분위수 회귀 모델을 사용하여 혈중 아크릴아마이드 수치와 관련하여 1989~1990년, 1997, 2009년 식단의 변화를 모델링합니다. 아크릴아마이드 함량이 높을 수 있는 식품이 조사되었지만 어떤 식이 결정 요인/식이 패턴이 아크릴아마이드 수준과 연관될 수 있는지 명확히 하는 것이 중요합니다.

프로젝트 II: 아크릴아미드 헤모글로빈 부가물과 OMICS 데이터(I단계) 및 관련 대사산물/단백질 간의 연관성 및 신경퇴행성 및 심근경색증 발생(II단계).

제안된 분석은 SMC에서만 수행됩니다. 이 분석을 위해 예상되는 표본 크기는 약 n=900이며, 그 중 하위 표본의 경우 n=236, 신경퇴행성 질환의 경우 n=420, 심근경색의 경우 n=160입니다.

1단계: 위양성 연관성을 최소화하기 위해 대규모 OMICS 데이터에 적용된 부분 최소 제곱 분석과 공변량에 대해 조정된 부분 Spearman 순위 상관 분석을 사용하여 OMICS 데이터와 아크릴아마이드 및 글리시드아마이드 바이오마커 간의 연관성을 조사합니다29. 2단계: 1단계에서 확인된 각 단백질과 대사산물은 여러 테스트 수정을 설명하는 다중 조정 Cox 비례 위험 가중 회귀 모델을 사용하여 조사 중인 각 질병의 위험과 관련된 독립 변수로 모델링됩니다. 해석을 용이하게 하기 위해 중요한 단백질과 대사산물은 아크릴아미드의 각 혈액 바이오마커 및 조사 중인 질병과의 상관 관계와 함께 표시됩니다.