Acrylamide et résultats sur la santé

Objectifs spécifiques Évaluer la relation entre l'exposition alimentaire à l'acrylamide, mesurée par des biomarqueurs validés (c'est-à-dire des adduits d'hémoglobine à l'acrylamide et au glycidamide) et le risque de démence, y compris la maladie d'Alzheimer (n = 700 cas) - Objectif 1 ; Maladie de Parkinson (n = 190 cas) - Objectif 2 et infarctus du myocarde (n = 390 cas) - Objectif 3 dans deux cohortes suédoises basées sur la population, la cohorte des personnes de 60 ans (60 ans) et la cohorte suédoise de mammographie ( SMC) utilisant une conception de cohorte de cas.

De plus, les signatures des OMICS affectées par l'exposition (principalement les protéines et la métabolomique) seront utilisées pour explorer les voies moléculaires potentiellement à l'origine du développement de maladies et pour étayer la plausibilité biologique. Les biomarqueurs métaboliques et protéiques liés à l'acrylamide seront évalués par rapport au risque des maladies étudiées (uniquement SMC) - Objectif 4

Conception de l'étude : le projet sera basé sur deux cohortes de population relativement importantes, la cohorte des 60 ans (60 ans) et la cohorte suédoise de mammographie (SMC). Les deux cohortes sont bien établies en Suède. En raison du coût élevé des mesures des biomarqueurs de l'acrylamide, nous utiliserons une conception cas-cohorte. L'échantillon total estimé de cohorte de cas sera composé d'environ 1 740 participants. Deux sous-cohortes seront sélectionnées au hasard parmi les cohortes complètes (n = 442, soit environ 5 % de la population de référence en 1997-1999, pour 60 ans, et 2003-2009, pour SMC). Tous les cas de chacune des maladies étudiées (c'est-à-dire la démence, y compris la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et l'infarctus du myocarde) survenant en dehors des sous-cohortes seront inclus. La conception cas-cohorte présente certains avantages par rapport à la conception cas-témoins imbriquée. En particulier, la sous-cohorte peut être réutilisée pour estimer les taux ou les risques dans un cadre de délai avant événement23. Les cas incluront des participants exempts de tout diagnostic de chacune des maladies étudiées au moment de l'échantillonnage. Les cas incidents des maladies faisant l'objet d'une enquête seront identifiés grâce à la liaison avec le registre national des patients et le registre des causes de décès jusqu'à la fin du suivi (2022 pour les deux cohortes). Les cas incidents de démence et de maladie d'Alzheimer seront également récupérés grâce au lien avec le registre suédois des troubles cognitifs/démences (SveDem). L'intégration de ce registre de qualité améliorera la sensibilité du diagnostic de démence, qui s'est révélée faible lorsqu'elle est détectée uniquement à partir du registre national des patients et du registre des causes de décès. Le calcul de la puissance statistique (%) est basé sur les cas incidents attendus (n) pour chacune des maladies faisant l'objet d'une enquête et sur les rapports de risque (HR) supposés comme suit :

cas attendus : Infarctus du myocarde : n = 390 ; Démence (y compris la maladie d'Alzheimer) n = 710 et maladie de Parkinson n = 192

Calcul de puissance :

HR 1,25 : MI : 50 %, Démence : 60 % et Parkinson : 34 % HR 1,50 : MI 90 %, Démence : 95 %, Parkinson : 70 % HR : 1,75 : MI 99 %, Démence : 100 % et Parkinson 91 %

Des informations détaillées sur le 60YO et le SMC sont fournies ici :

https://ki-se.proxy.kib.ki.se/en/imm/the-cohort-of-60-year-olds ; https://www.simpler4health.se/.

Expositions : biomarqueurs de l'acrylamide mesurés dans le sang, c'est-à-dire les adduits d'hémoglobine à l'acrylamide et au glycidamide. Des échantillons de sang total (environ n = 1 740) seront prélevés (0,5 ml) à partir d'échantillons conservés au congélateur à -80°C à la biobanque de l'Université d'Uppsala, pour le SMC, et à la biobanque du Karolinska Institutet (KI), pour les 60 ans, et envoyés à un laboratoire certifié à Stockholm. L'évaluation sera réalisée avec une méthode validée dans le laboratoire de Törnqvist. En bref, les adduits d'hémoglobine acrylamide et glycidamide à la valine N-terminale (AA-val et Gly-val, respectivement) seront mesurés dans le sang par des méthodes basées sur LC-MS, représentant l'exposition pendant la durée de vie de l'érythrocyte. Le statut de cas/témoin des échantillons sera inconnu lors de l’analyse. Le lot de laboratoire sera ajusté dans toutes les analyses. Chacun des deux biomarqueurs de l'acrylamide sera modélisé en continu (par incrément de 10 pmol/g) et en catégories (tertiles ou quartiles) pour évaluer la dose-réponse non linéaire potentielle.

Définition des résultats : Cas incidents de démence (y compris la maladie d'Alzheimer), de maladie de Parkinson et d'infarctus du myocarde. Basés sur la Classification internationale des maladies version 10 (ICD10), les diagnostics inclus sont les suivants :

Troubles neurodégénératifs

• Démence (dans la maladie d'Alzheimer, vasculaire, liée à une autre maladie, sans précision), y compris la maladie d'Alzheimer, autres maladies neurodégénératives précisées (y compris à corps de Lewis) et non précisées : F00-F03, G30, G31.8, G31.9
• Maladie de Parkinson : G20

Maladie cardiovasculaire Infarctus du myocarde : I21

Données métabolomiques et protéomiques : des marqueurs métabolites et protéiques sont déjà disponibles dans l'échantillon SMC. Une chromatographie liquide-spectrométrie de masse non ciblée à grande échelle et des panels OLINK (Proseek Multiplex CVD II, CVD III et Metabolism) ont été utilisés pour obtenir ces données à partir d'un échantillon de sang collecté au départ. Pour des informations détaillées sur la méthodologie et le processus analytique, veuillez vous référer aux recherches publiées précédemment26,27. Un total d'environ 10 000 métabolites et 250 protéines seront disponibles pour tous les individus sélectionnés pour l'échantillon de cohorte de cas (environ n = 900).

Calendrier et mise en œuvre Le projet durera quatre ans (janvier 2024-décembre 2026).

Analyse des données et statistiques Projet I : adduits d'hémoglobine acrylamide et glycidamide en relation avec le risque de maladies neurodégénératives et cardiovasculaires.

Des modèles de régression pondérés à risques proportionnels de Cox seront utilisés pour estimer les rapports de risque et les intervalles de confiance (IC) à 95 % pour chacun des résultats de santé étudiés en relation avec les biomarqueurs de l'acrylamide et du glycidamide, respectivement, avec un suivi à partir de la date de mesure des biomarqueurs de l'acrylamide. jusqu'au 31 décembre 2022. Une approche de vraisemblance pondérée utilisant les poids de Borg II sera appliquée28. La méthode pondérée permettra de faire des inférences sur l’ensemble de la cohorte28. Les modèles seront ajustés en tenant compte de plusieurs covariables telles que le sexe (uniquement pour 60 ans), l'âge (uniquement pour SMC), l'éducation, l'activité physique, le tabagisme, la consommation d'alcool, l'indice de masse corporelle, les facteurs alimentaires et d'autres facteurs confondants importants récupérés a priori dans la littérature. L'analyse sera effectuée séparément dans les deux cohortes. Ensuite, les résultats seront combinés en tenant compte de l'hétérogénéité possible entre les cohortes à l'aide de modèles à effets aléatoires. L'analyse principale sera répétée séparément chez les fumeurs et les non-fumeurs. Les fumeurs ont des niveaux d'acrylamide trois à quatre fois plus élevés que les non-fumeurs. Il est important de mener cette analyse séparément afin de mieux distinguer les risques associés aux différentes sources d'exposition à l'acrylamide, en particulier l'alimentation et le tabagisme. Étant donné que l'acrylamide peut perturber les niveaux hormonaux, le statut ménopausique sera également pris en compte dans l'analyse. Pour étudier la forme de la relation possible entre les biomarqueurs de l'acrylamide et les maladies considérées, nous modéliserons également chacune des associations avec des splines cubiques restreintes multivariées. En supposant que le véritable risque relatif (HR) est de 1,5 et avec un niveau de signification α = 0,05, en utilisant 5 % de la cohorte totale, nous aurons ≥90 % de puissance statistique pour l'analyse impliquant la démence et l'infarctus du myocarde et 70 % pour Parkinson. maladie. Si la FC réelle est ≤ 1,25, la puissance statistique diminuera et l'analyse liée à la maladie de Parkinson pourrait être sous-puissante si elle n'est pas associée à la démence, y compris la maladie d'Alzheimer. Les ajustements multivariables ainsi que l'emploi d'expositions dans des catégories peuvent quelque peu réduire la puissance.

De plus, nous évaluerons également l'association entre les facteurs alimentaires et les niveaux d'acrylamide (sous-projet), en tirant parti des informations alimentaires longitudinales présentes dans SMC. Des modèles de régression quantile multi-ajustés seront utilisés pour modéliser les changements dans le régime alimentaire au cours des années 1989-1990, 1997 et 2009 en relation avec les taux sanguins d'acrylamide. Les aliments susceptibles d'avoir une teneur élevée en acrylamide ont été étudiés, mais il sera important de clarifier quels déterminants/modèles alimentaires peuvent être pertinents dans l'association avec les niveaux d'acrylamide.

Projet II : associations entre les adduits d'hémoglobine à l'acrylamide et les données OMICS (Phase I) et les métabolites/protéines associés et l'incidence des infarctus neurodégénératifs et du myocarde (Phase II).

L'analyse proposée sera effectuée uniquement dans SMC. La taille attendue de l'échantillon pour cette analyse sera d'environ n = 900, dont n = 236 pour le sous-échantillon et n = 420 cas pour les maladies neurodégénératives et n = 160 cas pour l'infarctus du myocarde.

Phase I : Analyse partielle des moindres carrés adaptée aux données OMICS à grande échelle pour minimiser les associations faussement positives, suivie d'une analyse partielle de corrélation de rang de Spearman ajustée pour les covariables sera utilisée pour étudier l'association entre les données OMICS et les biomarqueurs de l'acrylamide et du glycidamide29. Phase II : Chacune de ces protéines et métabolites identifiés lors de la phase I sera ensuite modélisée en tant que variables indépendantes par rapport au risque de chacune des maladies étudiées, à l'aide de modèles de régression pondérés à risques proportionnels de Cox multi-ajustés prenant en compte plusieurs corrections de tests. Pour faciliter l'interprétation, les protéines et métabolites significatifs seront ensuite tracés avec leur corrélation avec chacun des biomarqueurs sanguins de l'acrylamide et les maladies étudiées.