Acrylamid und Gesundheitsergebnisse

Spezifische Ziele: Bewertung des Zusammenhangs zwischen der ernährungsbedingten Acrylamid-Exposition, gemessen anhand validierter Biomarker (d. h. Acrylamid- und Glycidamid-Hämoglobin-Addukte) und dem Risiko für Demenz, einschließlich Alzheimer-Krankheit (n = 700 Fälle) – Ziel 1; Parkinson-Krankheit (n = 190 Fälle) – Ziel 2 und Myokardinfarkt (n = 390 Fälle) – Ziel 3 in zwei bevölkerungsbasierten schwedischen Kohorten, der Kohorte der 60-Jährigen (60-Jährige) und der schwedischen Mammographie-Kohorte ( SMC) unter Verwendung eines Fall-Kohorten-Designs.

Darüber hinaus werden expositionsabhängige OMICS-Signaturen (hauptsächlich Proteine ​​und Metabolomik) verwendet, um molekulare Signalwege zu untersuchen, die möglicherweise der Entstehung von Krankheiten zugrunde liegen, und um die biologische Plausibilität zu unterstützen. Acrylamid-bezogene Stoffwechsel- und Proteinbiomarker werden im Hinblick auf das Risiko der untersuchten Krankheiten (nur SMC) bewertet – Ziel 4

Studiendesign: Das Projekt basiert auf zwei relativ großen bevölkerungsbasierten Kohorten, der Kohorte der 60-Jährigen (60YO) und der schwedischen Mammographie-Kohorte (SMC). Beide Kohorten sind in Schweden gut etabliert. Aufgrund der hohen Kosten für Messungen von Acrylamid-Biomarkern werden wir ein Fall-Kohorten-Design verwenden. Die gesamte geschätzte Fallkohortenstichprobe wird aus etwa 1.740 Teilnehmern bestehen. Zwei Unterkohorten werden nach dem Zufallsprinzip aus den gesamten Kohorten ausgewählt (n = 442, etwa 5 % der Basispopulation in den Jahren 1997–1999 für 60-Jährige und 2003–2009 für SMC). Alle Fälle jeder der untersuchten Krankheiten (d. h. Demenz einschließlich Alzheimer, Parkinson-Krankheit und Myokardinfarkt), die außerhalb der Unterkohorten auftreten, werden einbezogen. Das Fall-Kohorten-Design hat gegenüber dem verschachtelten Fall-Kontroll-Design einige Vorteile. Insbesondere kann die Unterkohorte wiederverwendet werden, um Raten oder Risiken in einem Zeit-bis-Ereignis-Rahmen zu schätzen23. Die Fälle umfassen Teilnehmer, die zum Zeitpunkt der Probenahme keine Diagnose einer der untersuchten Krankheiten hatten. Vorfälle der untersuchten Krankheiten werden durch Verknüpfung mit dem Nationalen Patientenregister und dem Todesursachenregister bis zum Ende der Nachbeobachtung (2022 für beide Kohorten) identifiziert. Die Vorfälle von Demenz und Alzheimer werden auch über die Verknüpfung mit dem schwedischen Register für kognitive/Demenzstörungen (SveDem) abgerufen. Die Integration dieses Qualitätsregisters wird die Sensitivität der Demenzdiagnose verbessern, die sich als gering erwiesen hat, wenn sie nur aus dem Nationalen Patientenregister und dem Todesursachenregister erkannt wird. Die Berechnung der statistischen Aussagekraft (%) basiert auf den erwarteten Inzidenzfällen (n) für jede der untersuchten Krankheiten und den angenommenen Gefahrenverhältnissen (HR) wie folgt:

erwartete Fälle: Myokardinfarkt: n=390; Demenz (einschließlich Alzheimer-Krankheit) n=710 und Parkinson-Krankheit n=192

Leistungsberechnung:

HR 1,25: MI: 50 %, Demenz: 60 % und Parkinson: 34 % HR 1,50: MI 90 %, Demenz: 95 %, Parkinson: 70 % HR: 1,75: MI 99 %, Demenz: 100 % und Parkinson 91 %

Detaillierte Informationen zum 60YO und SMC finden Sie hier:

https://ki-se.proxy.kib.ki.se/en/imm/the-cohort-of-60-year-olds; https://www.simpler4health.se/.

Expositionen: Im Blut gemessene Acrylamid-Biomarker, d. h. Acrylamid- und Glycidamid-Hämoglobin-Addukte. Vollblutproben (ungefähr n = 1.740) werden aus Proben entnommen (0,5 ml), die im Gefrierschrank bei -80 °C in der Biobank der Universität Uppsala für das SMC und in der Biobank des Karolinska Institutet (KI) für das 60-Jährige gelagert wurden, und versendet an ein zertifiziertes Labor in Stockholm. Die Bewertung wird mit einer validierten Methode im Labor von Törnqvist durchgeführt. Kurz gesagt werden die Acrylamid- und Glycidamid-Hämoglobin-Addukte an N-terminales Valin (AA-val bzw. Gly-val) im Blut mit LC-MS-basierten Methoden gemessen, die die Exposition während der Lebensdauer des Erythrozyten darstellen. Der Fall-/Kontrollstatus der Proben ist während der Analyse unbekannt. Die Laborcharge wird bei allen Analysen angepasst. Jeder der beiden Acrylamid-Biomarker wird als kontinuierlich (pro 10 pmol/g-Inkrement) und in Kategorien (Tertile oder Quartile) modelliert, um eine mögliche nichtlineare Dosis-Wirkungs-Beziehung zu bewerten.

Ergebnisdefinition: Vorkommen von Demenz (einschließlich Alzheimer-Krankheit), Parkinson-Krankheit und Myokardinfarkt. Basierend auf der Internationalen Klassifikation der Krankheiten Version 10 (ICD10) sind die folgenden Diagnosen enthalten:

Neurodegenerative Erkrankungen

• Demenz (bei Alzheimer-Krankheit, vaskulär, im Zusammenhang mit anderen Krankheiten, nicht spezifiziert) einschließlich Alzheimer-Krankheit, anderen spezifizierten (einschließlich Lewis-Körpern) und nicht spezifizierten neurodegenerativen Erkrankungen: F00-F03, G30, G31.8, G31.9
• Parkinson-Krankheit:G20

Herz-Kreislauf-Erkrankung Myokardinfarkt:I21

Metabolomische und proteomische Daten: Metaboliten und Proteinmarker sind bereits in der SMC-Probe verfügbar. Um diese Daten aus zu Studienbeginn entnommenen Blutproben zu erhalten, wurden groß angelegte ungezielte Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie und OLINK-Panels (Proseek Multiplex CVD II, CVD III und Metabolism) eingesetzt. Ausführliche Informationen zur Methodik und zum Analyseprozess finden Sie in den zuvor veröffentlichten Forschungsergebnissen26,27. Für alle für die Fallkohortenstichprobe ausgewählten Personen (ungefähr n=900) stehen insgesamt etwa 10.000 Metaboliten und 250 Proteine ​​zur Verfügung.

Zeitplan und Umsetzung Das Projekt wird vier Jahre dauern (Januar 2024 – Dezember 2026).

Datenanalyse und Statistik Projekt I: Acrylamid- und Glycidamid-Hämoglobin-Addukte im Zusammenhang mit dem Risiko neurodegenerativer und kardiovaskulärer Erkrankungen.

Mit Cox-Proportional-Hazards-gewichteten Regressionsmodellen werden Hazard-Verhältnisse und 95-%-Konfidenzintervalle (CI) für jeden der untersuchten Gesundheitsergebnisse in Bezug auf Acrylamid- bzw. Glycidamid-Biomarker geschätzt, mit Nachverfolgung ab dem Datum der Acrylamid-Biomarker-Messung bis 31.12.2022. Es wird ein gewichteter Likelihood-Ansatz unter Verwendung von Borgan-II-Gewichten angewendet28. Die gewichtete Methode ermöglicht Rückschlüsse auf die gesamte Kohorte28. Die Modelle werden unter Berücksichtigung mehrerer Kovariaten wie Geschlecht (nur für 60-Jährige), Alter (nur für SMC), Bildung, körperliche Aktivität, Rauchen, Alkoholkonsum, Body-Mass-Index, Ernährungsfaktoren und andere wichtige Störfaktoren angepasst, die a priori aus der Literatur ermittelt wurden. Die Analyse wird in den beiden Kohorten getrennt durchgeführt. Anschließend werden die Ergebnisse unter Berücksichtigung der möglichen Heterogenität zwischen Kohorten mithilfe von Zufallseffektmodellen kombiniert. Die Hauptanalyse wird bei Rauchern und Nichtrauchern getrennt wiederholt. Raucher haben im Vergleich zu Nichtrauchern einen drei- bis viermal höheren Acrylamidgehalt. Die separate Durchführung dieser Analyse ist wichtig, um die Risiken besser unterscheiden zu können, die mit verschiedenen Acrylamid-Expositionsquellen verbunden sind, insbesondere zwischen der Ernährung und dem Rauchen. Da Acrylamid den Hormonspiegel stören kann, wird bei der Analyse auch der Wechseljahrsstatus berücksichtigt. Um die Form der möglichen Beziehung zwischen Acrylamid-Biomarkern und den betrachteten Krankheiten zu untersuchen, werden wir jede der Assoziationen auch mit multivariaten eingeschränkten kubischen Splines modellieren. Unter der Annahme, dass die wahre Hazard Ratio (HR) 1,5 beträgt und mit einem Signifikanzniveau α = 0,05, haben wir bei Verwendung von 5 % der Gesamtkohorte eine statistische Aussagekraft von ≥ 90 % für die Analyse von Demenz und Myokardinfarkt und 70 % für Parkinson Krankheit. Wenn die tatsächliche Herzfrequenz ≤ 1,25 beträgt, nimmt die statistische Aussagekraft ab und die Analyse im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit ist möglicherweise unzureichend, wenn sie nicht mit Demenz, einschließlich der Alzheimer-Krankheit, kombiniert wird. Multivariable Anpassungen sowie der Einsatz von Exposures in Kategorien können die Aussagekraft etwas verringern.

Darüber hinaus werden wir auch den Zusammenhang zwischen Ernährungsfaktoren und Acrylamidspiegeln bewerten (Teilprojekt) und dabei die in SMC vorhandenen Längsschnittinformationen zur Ernährung nutzen. Multiadjustierte Quantilregressionsmodelle werden eingesetzt, um Veränderungen in der Ernährung in den Jahren 1989–1990, 1997 und 2009 in Bezug auf den Acrylamidspiegel im Blut zu modellieren. Es wurden Lebensmittel untersucht, die möglicherweise einen hohen Acrylamidgehalt aufweisen. Es wird jedoch wichtig sein zu klären, welche Ernährungsdeterminanten/Ernährungsgewohnheiten im Zusammenhang mit dem Acrylamidgehalt relevant sein können.

Projekt II: Zusammenhänge zwischen Acrylamid-Hämoglobin-Addukten und OMICS-Daten (Phase I) und verwandten Metaboliten/Proteinen und Inzidenz von neurodegenerativen und Myokardinfarkten (Phase II).

Die vorgeschlagene Analyse wird nur in SMC durchgeführt. Die erwartete Stichprobengröße für diese Analyse wird etwa n=900 betragen, davon n=236 für die Teilstichprobe und n=420 Fälle für neurodegenerative Erkrankungen und n=160 Fälle für Myokardinfarkt.

Phase I: Eine partielle Analyse der kleinsten Quadrate, angepasst an groß angelegte OMICS-Daten, um falsch-positive Assoziationen zu minimieren, gefolgt von einer partiellen Spearman-Rangkorrelationsanalyse, angepasst an Kovariaten, wird verwendet, um den Zusammenhang zwischen OMICS-Daten und Acrylamid- und Glycidamid-Biomarkern zu untersuchen29. Phase II: Jedes dieser in Phase I identifizierten Proteine ​​und Metaboliten wird dann als unabhängige Variablen in Bezug auf das Risiko jeder der untersuchten Krankheiten modelliert, wobei mehrfach angepasste Cox-Proportional-Hazards-gewichtete Regressionsmodelle unter Berücksichtigung mehrerer Testkorrekturen verwendet werden. Um die Interpretation zu erleichtern, werden dann signifikante Proteine ​​und Metaboliten mit ihrer Korrelation mit jedem der Blutbiomarker von Acrylamid und den untersuchten Krankheiten grafisch dargestellt.