Acrilamida y resultados de salud

Objetivos específicos Evaluar la relación entre la exposición dietética a la acrilamida, medida a través de biomarcadores validados (es decir, aductos de acrilamida y glicidamida para hemoglobina) y el riesgo de demencia, incluida la enfermedad de Alzheimer (n = 700 casos) - Objetivo 1; Enfermedad de Parkinson (n = 190 casos) - Objetivo 2 e infarto de miocardio (n = 390 casos) - Objetivo 3 en dos cohortes suecas basadas en la población, la cohorte de personas de 60 años (60 YO) y la cohorte sueca de mamografía ( SMC) empleando un diseño de cohortes de casos.

Además, las firmas de OMICS afectadas por la exposición (principalmente proteínas y metabolómica) se utilizarán para explorar vías moleculares que potencialmente subyacen al desarrollo de enfermedades y para respaldar la plausibilidad biológica. Se evaluarán los biomarcadores metabólicos y proteicos relacionados con la acrilamida en relación con el riesgo de las enfermedades investigadas (solo SMC) - Objetivo 4

Diseño del estudio: el proyecto se basará en dos cohortes poblacionales relativamente grandes, la cohorte de personas de 60 años (60 YO) y la cohorte sueca de mamografía (SMC). Ambas cohortes están bien establecidas en Suecia. Debido al alto costo de las mediciones de biomarcadores de acrilamida, utilizaremos un diseño de cohortes de casos. La muestra total estimada de cohortes de casos estará compuesta por aproximadamente 1740 participantes. Se seleccionarán aleatoriamente dos subcohortes de las cohortes completas (n = 442, alrededor del 5 % de la población de referencia en 1997-1999, para 60 años, y 2003-2009, para SMC). Se incluirán todos los casos de cada una de las enfermedades bajo investigación (es decir, demencia que incluye Alzheimer, enfermedad de Parkinson e infarto de miocardio) que ocurran fuera de las subcohortes. El diseño de casos y cohortes tiene algunas ventajas en comparación con el diseño de casos y controles anidados. En particular, la subcohorte se puede reutilizar para estimar tasas o riesgos en un marco de tiempo hasta el evento23. Los casos incluirán participantes libres de cualquier diagnóstico de cada una de las enfermedades investigadas en el momento del muestreo. Los casos incidentes de las enfermedades bajo investigación se identificarán mediante vinculación con el Registro Nacional de Pacientes y el Registro de Causas de Muerte hasta el final del seguimiento (2022 para ambas cohortes). Los casos incidentes de demencia y enfermedad de Alzheimer también se recuperarán a través del enlace con el registro sueco de trastornos cognitivos/demencia (SveDem). La integración de este registro de calidad mejorará la sensibilidad del diagnóstico de demencia, que ha demostrado ser baja cuando se detecta únicamente en el Registro Nacional de Pacientes y el Registro de Causas de Muerte. El cálculo del poder estadístico (%) se basa en los casos incidentes esperados (n) para cada una de las enfermedades bajo investigación y los índices de riesgo (HR) asumidos de la siguiente manera:

casos esperados: Infarto de miocardio: n=390; Demencia (incluida la enfermedad de Alzheimer) n=710 y enfermedad de Parkinson n= 192

Cálculo de potencia:

HR 1,25: IM: 50%, Demencia: 60% y Parkinson: 34% HR 1,50: IM 90%, Demencia: 95%, Parkinson: 70% HR: 1,75: IM 99%, Demencia: 100% y Parkinson 91%

Aquí se proporciona información detallada sobre 60YO y SMC:

https://ki-se.proxy.kib.ki.se/en/imm/the-cohort-of-60-year-olds; https://www.simpler4health.se/.

Exposiciones: biomarcadores de acrilamida medidos en sangre, es decir, aductos de acrilamida y glicidamida para hemoglobina. Se recolectarán muestras de sangre completa (aproximadamente n = 1740) (0,5 ml) de muestras almacenadas en un congelador a -80°C en el biobanco de la Universidad de Uppsala, para el SMC, y en el biobanco del Karolinska Institutet (KI), para los 60 años, y se enviarán a un laboratorio certificado en Estocolmo. La evaluación se realizará con un método validado en el laboratorio de Törnqvist. Brevemente, los aductos de hemoglobina de acrilamida y glicidamida a la valina N-terminal (AA-val y Gly-val, respectivamente) se medirán en sangre mediante métodos basados ​​en LC-MS, que representan la exposición durante la vida útil del eritrocito. El estado de caso/control de las muestras se desconoce durante el análisis. Se ajustará el lote de laboratorio en todos los análisis. Cada uno de los dos biomarcadores de acrilamida se modelará de forma continua (por incremento de 10 pmol/g) y en categorías (terciles o cuartiles) para evaluar una posible respuesta dosis-respuesta no lineal.

Definición de resultado: Casos incidentes de demencia (incluida la enfermedad de Alzheimer), enfermedad de Parkinson e infarto de miocardio. Con base en la Clasificación Internacional de enfermedades versión 10 (CIE10), los diagnósticos incluidos son los siguientes:

Trastornos neurodegenerativos

• Demencia (en la enfermedad de Alzheimer, vascular, relacionada con otra enfermedad, no especificada) incluida la enfermedad de Alzheimer, otras enfermedades neurodegenerativas especificadas (incluidos los cuerpos de Lewis) y no especificadas: F00-F03, G30, G31.8, G31.9
• Enfermedad de Parkinson:G20

Enfermedad cardiovascular Infarto de miocardio:I21

Datos metabolómicos y proteómicos: los metabolitos y los marcadores de proteínas ya están disponibles en la muestra de SMC. Se emplearon cromatografía líquida no dirigida-espectrometría de masas a gran escala y paneles OLINK (Proseek Multiplex CVD II, CVD III y Metabolism) para obtener estos datos de la muestra de sangre recolectada al inicio del estudio. Para obtener información detallada sobre la metodología y el proceso analítico, consulte investigaciones publicadas anteriormente26,27. Un total de aproximadamente 10 000 metabolitos y 250 proteínas estarán disponibles para todos los individuos seleccionados para la muestra de cohorte de casos (aproximadamente n = 900).

Plan de tiempo e implementación El proyecto tendrá una duración de cuatro años (enero de 2024-diciembre de 2026).

Análisis de datos y estadística Proyecto I: Aductos de acrilamida y glicidamida para hemoglobina en relación con el riesgo de enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares.

Se emplearán modelos de regresión ponderada de riesgos proporcionales de Cox para estimar los índices de riesgo y los intervalos de confianza (IC) del 95% para cada uno de los resultados de salud bajo investigación en relación con los biomarcadores de acrilamida y glicidamida, respectivamente, con seguimiento desde la fecha de medición del biomarcador de acrilamida. hasta el 31 de diciembre de 2022. Se aplicará el enfoque de probabilidad ponderada utilizando ponderaciones de Borgan II28. El método ponderado permitirá hacer inferencias sobre la cohorte completa28. Los modelos se ajustarán considerando varias covariables como sexo (solo para 60 años), edad (solo para SMC), educación, actividad física, tabaquismo, consumo de alcohol, índice de masa corporal, factores dietéticos y otros factores de confusión importantes recuperados a priori de la literatura. El análisis se realizará por separado en las dos cohortes. Luego, los resultados se combinarán considerando la posible heterogeneidad entre cohortes utilizando modelos de efectos aleatorios. El análisis principal se repetirá por separado en fumadores y no fumadores. Los fumadores tienen niveles de acrilamida de tres a cuatro veces más altos que los no fumadores. Realizar este análisis por separado es importante para distinguir mejor los riesgos asociados con diferentes fuentes de exposición a la acrilamida, específicamente de la dieta frente al tabaquismo. Dado que la acrilamida puede alterar los niveles hormonales, en el análisis también se considerará el estado menopáusico. Para investigar la forma de la posible relación entre los biomarcadores de acrilamida y las enfermedades consideradas, también modelaremos cada una de las asociaciones con splines cúbicos restringidos multivariados. Suponiendo que el verdadero índice de riesgo (HR) es 1,5 y con un nivel de significancia α = 0,05, al utilizar el 5% de la cohorte total, tendremos ≥90% de poder estadístico para el análisis que involucra demencia e infarto de miocardio y 70% para Parkinson. enfermedad. Si el HR real es ≤1,25, el poder estadístico disminuirá y el análisis relacionado con la enfermedad de Parkinson puede tener poca potencia si no se combina con la demencia, incluida la enfermedad de Alzheimer. Los ajustes multivariables, así como el empleo de exposiciones en categorías, pueden reducir en cierta medida el poder.

Además, también evaluaremos la asociación entre factores dietéticos y niveles de acrilamida (Subproyecto), aprovechando la información dietética longitudinal presente en SMC. Se emplearán modelos de regresión cuantil multiajustados para modelar los cambios en la dieta durante 1989-1990, 1997, 2009 en relación con los niveles de acrilamida en sangre. Se han investigado alimentos que pueden tener un alto contenido de acrilamida; sin embargo, será importante aclarar qué determinantes/patrón dietético pueden ser relevantes en asociación con los niveles de acrilamida.

Proyecto II: asociaciones entre aductos de acrilamida y hemoglobina y datos OMICS (Fase I) y metabolitos/proteínas relacionados e incidencia de infarto de miocardio y neurodegenerativo (Fase II).

El análisis propuesto se realizará únicamente en SMC. El tamaño de muestra esperado para este análisis será de alrededor de n = 900, de los cuales n = 236 para la submuestra y n = 420 casos para enfermedades neurodegenerativas y n = 160 casos para infarto de miocardio.

Fase I: análisis de mínimos cuadrados parciales adaptado para datos OMICS a gran escala para minimizar las asociaciones de falsos positivos, seguido de un análisis parcial de correlación de rangos de Spearman ajustado para covariables se utilizará para investigar la asociación entre los datos de OMICS y los biomarcadores de acrilamida y glicidamida29. Fase II: cada una de las proteínas y metabolitos identificados en la Fase I se modelará como variables independientes en relación con el riesgo de cada una de las enfermedades bajo investigación, utilizando modelos de regresión ponderados de riesgos proporcionales de Cox multiajustados que tienen en cuenta múltiples correcciones de prueba. Para facilitar la interpretación, luego se trazarán proteínas y metabolitos importantes con su correlación con cada uno de los biomarcadores sanguíneos de acrilamida y las enfermedades bajo investigación.