Акриламид и последствия для здоровья

Конкретные цели Оценить взаимосвязь между воздействием акриламида в рационе, измеренным с помощью проверенных биомаркеров (т.е. акриламидных и глицидамидных аддуктов гемоглобина), и риском деменции, включая болезнь Альцгеймера (n=700 случаев) - Цель 1; Болезнь Паркинсона (n = 190 случаев) - Цель 2 и инфаркт миокарда (n = 390 случаев) - Цель 3 в двух популяционных шведских когортах: когорте 60-летних (60 лет) и шведской когорте маммографии ( SMC), используя когортный дизайн.

Кроме того, сигнатуры OMICS, затронутые воздействием воздействия (в основном белки и метаболомика), будут использоваться для изучения молекулярных путей, потенциально лежащих в основе развития заболеваний, и для подтверждения биологической достоверности. Метаболические и белковые биомаркеры, связанные с акриламидом, будут оцениваться в отношении риска исследуемых заболеваний (только SMC) - Цель 4

Дизайн исследования: Проект будет основан на двух относительно крупных популяционных когортах: когорте 60-летних (60 лет) и шведской когорте маммографов (SMC). Обе когорты хорошо зарекомендовали себя в Швеции. Из-за высокой стоимости измерений биомаркеров акриламида мы будем использовать когортный дизайн. Общая предполагаемая выборка когорты случаев будет состоять примерно из 1740 участников. Две подгруппы будут случайным образом выбраны из полных когорт (n = 442, около 5% исходного населения в 1997-1999 годах для 60-летних и в 2003-2009 годах для SMC). Будут включены все случаи каждого из расследуемых заболеваний (т. е. деменции, включая болезнь Альцгеймера, Паркинсона и инфаркт миокарда), возникших за пределами подгрупп. Модель «случай-когорта» имеет некоторые преимущества по сравнению с вложенной моделью «случай-контроль». В частности, подгруппу можно повторно использовать для оценки показателей или риска с учетом времени до события23. В число случаев войдут участники без какого-либо диагноза каждого из заболеваний, исследованных на момент отбора проб. Случаи возникновения расследуемых заболеваний будут выявляться путем привязки к Национальному реестру пациентов и Регистру причин смерти до конца периода наблюдения (2022 г. для обеих когорт). Информация о случаях деменции и болезни Альцгеймера также будет получена посредством связи со Шведским регистром когнитивных/деменционных расстройств (SveDem). Интеграция этого реестра качества повысит чувствительность диагностики деменции, которая, как было показано, является низкой, если ее выявляют только по данным Национального реестра пациентов и Регистра причин смерти. Расчет статистической мощности (%) основан на ожидаемых случаях инцидентов (n) для каждого из расследуемых заболеваний и предполагаемых коэффициентах риска (HR) следующим образом:

ожидаемые случаи: Инфаркт миокарда: n=390; Деменция (включая болезнь Альцгеймера) n=710 и болезнь Паркинсона n=192

Расчет мощности:

ОР 1,25: ИМ: 50 %, деменция: 60 % и Паркинсон: 34 % ОР 1,50: ИМ 90 %, деменция: 95 %, Паркинсон: 70 % ОР: 1,75: ИМ 99 %, деменция: 100 % и Паркинсон 91 %

Подробная информация о 60YO и SMC представлена ​​здесь:

https://ki-se.proxy.kib.ki.se/en/imm/the-cohort-of-60-year-olds; https://www.simpler4health.se/.

Воздействия: биомаркеры акриламида, измеряемые в крови, т.е. аддукты акриламида и глицидамида с гемоглобином. Образцы цельной крови (приблизительно n = 1740) будут взяты (0,5 мл) из образцов, хранящихся в морозильной камере при -80°C в биобанке Университета Уппсалы для SMC и в биобанке Каролинского института (KI) для 60-летних, и отправлены в сертифицированную лабораторию в Стокгольме. Оценка будет проводиться с использованием проверенного метода в лаборатории Торнквиста. Вкратце, аддукты акриламида и глицидамида гемоглобина с N-концевым валином (AA-val и Gly-val соответственно) будут измеряться в крови методами ЖХ-МС, что отражает воздействие в течение жизни эритроцита. Во время анализа статус случая/контроля в образцах будет неизвестен. Лабораторная партия будет скорректирована для всех анализов. Каждый из двух биомаркеров акриламида будет моделироваться как непрерывный (с шагом 10 пмоль/г) и по категориям (тертили или квартили) для оценки потенциальной нелинейной реакции на дозу.

Определение результата: Случаи деменции (включая болезнь Альцгеймера), болезнь Паркинсона и инфаркт миокарда. На основании Международной классификации болезней версии 10 (МКБ10) в список включены следующие диагнозы:

Нейродегенеративные расстройства

• Деменция (при болезни Альцгеймера, сосудистая, связанная с другим заболеванием, неуточненная), включая болезнь Альцгеймера, другие уточненные (включая тельца Льюиса) и неуточненные нейродегенеративные заболевания: F00-F03, G30, G31.8, G31.9
• Болезнь Паркинсона:G20

Сердечно-сосудистые заболевания Инфаркт миокарда:I21

Метаболомные и протеомные данные: Метаболиты и белки-маркеры уже доступны в образце SMC. Для получения этих данных из образца крови, собранного на исходном уровне, использовались крупномасштабные нецелевые жидкостные хроматографии-масс-спектрометрии и панели OLINK (Proseek Multiplex CVD II, CVD III и Metabolism). Подробную информацию о методологии и аналитическом процессе можно найти в ранее опубликованных исследованиях26,27. В общей сложности около 10 000 метаболитов и 250 белков будут доступны для всех лиц, отобранных для выборки когорты случаев (приблизительно n = 900).

Временной план и реализация Проект продлится четыре года (январь 2024 г. – декабрь 2026 г.).

Анализ данных и статистика Проект I: аддукты гемоглобина акриламида и глицидамида в отношении риска нейродегенеративных и сердечно-сосудистых заболеваний.

Модели взвешенной регрессии пропорциональных рисков Кокса будут использоваться для оценки отношений рисков и 95% доверительных интервалов (ДИ) для каждого из исследуемых последствий для здоровья в отношении биомаркеров акриламида и глицидамида, соответственно, с последующим наблюдением с даты измерения биомаркера акриламида. до 31 декабря 2022 года. Будет применен подход взвешенного правдоподобия с использованием весов Боргана II28. Взвешенный метод позволит сделать выводы по всей когорте28. Модели будут скорректированы с учетом нескольких ковариат, таких как пол (только для 60 лет), возраст (только для SMC), образование, физическая активность, курение, употребление алкоголя, индекс массы тела, диетические факторы и другие важные факторы, априори полученные из литературы. Анализ будет проводиться отдельно в двух когортах. Затем результаты будут объединены с учетом возможной гетерогенности между когортами с использованием моделей случайных эффектов. Основной анализ будет повторен отдельно у курильщиков и некурящих. У курильщиков уровень акриламида в три-четыре раза выше, чем у некурящих. Проведение этого анализа отдельно важно для того, чтобы лучше различать риски, связанные с различными источниками воздействия акриламида, особенно с питанием и курением. Поскольку акриламид может нарушать гормональный фон, при анализе также будет учитываться менопаузальный статус. Чтобы исследовать форму возможной связи между биомаркерами акриламида и рассматриваемыми заболеваниями, мы также смоделируем каждую из ассоциаций с помощью многомерных ограниченных кубических сплайнов. Предполагая, что истинное отношение рисков (HR) равно 1,5 и с уровнем значимости α = 0,05, используя 5% от общей когорты, мы будем иметь ≥90% статистической мощности для анализа, включающего деменцию и инфаркт миокарда, и 70% для анализа болезни Паркинсона. болезнь. Если истинный ОР будет меньше 1,25, статистическая мощность снизится, и анализ, связанный с болезнью Паркинсона, может быть недостаточным, если он не сочетается с деменцией, включая болезнь Альцгеймера. Многопараметрические корректировки, а также использование рисков по категориям могут несколько снизить мощность.

Кроме того, мы также оценим связь между диетическими факторами и уровнями акриламида (подпроект), воспользовавшись продольной информацией о питании, представленной в SMC. Модели квантильной регрессии с множественной поправкой будут использоваться для моделирования изменений в рационе питания в течение 1989-1990, 1997 и 2009 годов в зависимости от уровня акриламида в крови. Были исследованы продукты, которые могут иметь высокое содержание акриламида, однако будет важно уточнить, какие диетические детерминанты/характер питания могут иметь отношение к уровню акриламида.

Проект II: связь между аддуктами акриламида и гемоглобина и данными OMICS (фаза I) и соответствующими метаболитами/белками и частотой нейродегенеративных заболеваний и инфаркта миокарда (фаза II).

Предлагаемый анализ будет выполняться только в SMC. Ожидаемый размер выборки для этого анализа составит около n=900, из которых n=236 для подвыборки, n=420 случаев нейродегенеративного заболевания и n=160 случаев инфаркта миокарда.

Фаза I: Частичный анализ наименьших квадратов, адаптированный для крупномасштабных данных OMICS для минимизации ложноположительных ассоциаций, с последующим частичным ранговым корреляционным анализом Спирмена с поправкой на ковариаты, будет использоваться для исследования связи между данными OMICS и биомаркерами акриламида и глицидамида29. Фаза II: Каждый из этих белков и метаболитов, выявленных на этапе I, будет затем смоделирован как независимые переменные в отношении риска каждого из исследуемых заболеваний с использованием регрессионных моделей Кокса с мультикорректировкой, взвешенных по пропорциональным рискам, с учетом множественных поправок тестирования. Чтобы облегчить интерпретацию, значимые белки и метаболиты затем будут нанесены на график с их корреляцией с каждым из биомаркеров акриламида в крови и исследуемыми заболеваниями.