Akrylamid og sundhedsresultater

Specifikke mål At vurdere sammenhængen mellem diæteksponering for akrylamid, målt gennem validerede biomarkører (dvs. akrylamid og glycidamid hæmoglobinaddukter) og risikoen for demens inklusive Alzheimers sygdom (n=700 tilfælde) - Mål 1; Parkinsons sygdom (n = 190 tilfælde) - Mål 2 og myokardieinfarkt (n= 390 tilfælde) - Mål 3 i to befolkningsbaserede svenske kohorter, The Cohort of 60-year-olds (60YY) og The Swedish Mammography Cohort ( SMC) ved at anvende et case-kohorte-design.

Derudover vil eksponeringspåvirkede OMICS' signaturer (hovedsageligt proteiner og metabolomics) blive brugt til at udforske molekylære veje, der potentielt ligger til grund for sygdomsudvikling og til at understøtte biologisk plausibilitet. Akrylamid-relaterede metaboliske og proteiner biomarkører vil blive vurderet i forhold til risiko for de sygdomme, der undersøges (kun SMC) - Mål 4

Undersøgelsesdesign: Projektet vil tage udgangspunkt i to relativt store befolkningsbaserede kohorter, The Cohort of 60-year-olds (60YO) og Swedish Mammography Cohort (SMC). Begge årgange er veletablerede i Sverige. På grund af de høje omkostninger ved målinger af akrylamid biomarkører, vil vi bruge et case-cohort design. Den samlede estimerede case-kohorte-prøve vil bestå af cirka 1.740 deltagere. To underkohorter vil blive tilfældigt udvalgt fra de fulde kohorter (n = 442 omkring 5 % af basisbefolkningen i 1997-1999, for 60-årige og 2003-2009, for SMC). Alle tilfælde af hver af de sygdomme, der undersøges (dvs. demens inklusive Alzheimers, Parkinsons sygdom og myokardieinfarkt), der forekommer uden for underkohorterne, vil blive inkluderet. Case-kohorte-designet har nogle fordele sammenlignet med det indlejrede case-control-design. Især kan underkohorten genbruges til at estimere rater eller risiko i en time-to-begivenhedsramme23. Sagerne vil omfatte deltagere, der er fri for enhver diagnose af hver af de undersøgte sygdomme på prøveudtagningstidspunktet. Hændelsestilfælde af de sygdomme, der undersøges, vil blive identificeret gennem kobling til Landspatientregisteret og Dødsårsagsregisteret indtil opfølgningens afslutning (2022 for begge kohorter). Tilfældene af demens og Alzheimers sygdom vil også blive hentet gennem koblingen til det svenske register for kognitive/demenslidelser (SveDem). Integrationen af ​​dette kvalitetsregister vil forbedre sensitiviteten af ​​demensdiagnosticering, som har vist sig at være lav, når den kun opdages i Landspatientregisteret og Dødsårsagsregistret. Den statistiske effektberegning (%) baseret på de forventede hændelsestilfælde (n) for hver af de undersøgte sygdomme og antagne fareforhold (HR) som følger:

forventede tilfælde: Myokardieinfarkt: n=390; Demens (herunder Alzheimers sygdom) n=710 og Parkinsons sygdom n= 192

Effektberegning:

HR 1,25: MI: 50 %, Demens: 60 % og Parkinson: 34 % HR 1,50: MI 90 %, Demens: 95 %, Parkinson: 70 % HR: 1,75: MI 99 %, Demens: 100 % og Parkinson 91 %

Detaljerede oplysninger om 60YO og SMC findes her:

https://ki-se.proxy.kib.ki.se/en/imm/the-cohort-of-60-year-olds; https://www.simpler4health.se/.

Eksponeringer: Acrylamid biomarkører målt i blod, dvs. akrylamid og glycidamid hæmoglobinaddukter. Fuldblodsprøver (ca. n = 1.740) vil blive indsamlet (0,5 ml) fra prøver opbevaret i fryseren ved -80°C i Uppsala Universitets biobank, for SMC, og i Karolinska Institutets (KI) biobank, for 60-årige, og sendt til et certificeret laboratorium i Stockholm. Vurderingen vil blive udført med en valideret metode i Törnqvists laboratorium. Kort fortalt vil akrylamid- og glycidamidhæmoglobinaddukterne til N-terminal valin (henholdsvis AA-val og Gly-val) blive målt i blod ved LC-MS-baserede metoder, der repræsenterer eksponeringen i løbet af erytrocyttens levetid. Tilfældet/kontrolstatus for prøverne vil være ukendt under analysen. Laboratoriebatch vil blive justeret for i alle analyser. Hver af to akrylamidbiomarkører vil blive modelleret som kontinuerlige (pr. 10 pmol/g stigning) og i kategorier (tertiler eller kvartiler) for at vurdere potentiel ikke-lineær dosis-respons.

Resultatdefinition: Tilfælde af demens (herunder Alzheimers sygdom), Parkinsons sygdom og myokardieinfarkt. Baseret på den internationale klassifikation af sygdom version 10 (ICD10), er de inkluderede diagnoser følgende:

Neurodegenerative lidelser

• Demens (ved Alzheimers sygdom, vaskulær, relateret til anden sygdom, uspecificeret) inklusive Alzheimers sygdom, andre specificerede (herunder Lewis-kroppe) og uspecificerede neurodegenerative sygdomme: F00-F03, G30, G31.8, G31.9
• Parkinsons sygdom: G20

Hjerte-kar-sygdom Myokardieinfarkt:I21

Metabolomiske og proteomiske data: Metabolitter og proteinmarkører er allerede tilgængelige i SMC-prøven. Ikke-målrettet væskekromatografi-massespektrometri i stor skala og OLINK-paneler (Proseek Multiplex CVD II, CVD III og Metabolism) blev anvendt til at opnå disse data fra blodprøver indsamlet ved baseline. For detaljeret information om metodologien og den analytiske proces henvises til tidligere offentliggjort forskning26,27. I alt cirka 10.000 metabolitter og 250 proteiner vil være tilgængelige for alle de personer, der er udvalgt til case-kohorteprøven (ca. n=900).

Tidsplan og implementering Projektet varer fire år (jan 2024-dec 2026).

Dataanalyse og statistik Projekt I: akrylamid og glycidamid hæmoglobinaddukter i relation til risiko for neurodegenerative og hjerte-kar-sygdomme.

Cox proportional hazards-vægtede regressionsmodeller vil blive anvendt til at estimere hazard ratios og 95 % konfidensintervaller (CI) for hvert af de sundhedsudfald, der undersøges i forhold til henholdsvis akrylamid- og glycidamidbiomarkører, med opfølgning fra datoen for måling af akrylamidbiomarkør. indtil den 31. december 2022. Vægtet sandsynlighedstilgang ved hjælp af Borgan II-vægte vil blive anvendt28. Den vægtede metode gør det muligt at drage konklusioner om hele kohorten28. Modellerne vil blive justeret under hensyntagen til flere kovariater såsom køn (kun for 60-årige), alder (kun for SMC), uddannelse, fysisk aktivitet, rygning, alkoholforbrug, body mass index, kostfaktorer og andre vigtige konfoundere hentet a priori fra litteraturen. Analyse vil blive udført separat i de to kohorter. Derefter vil resultaterne blive kombineret under hensyntagen til den mulige heterogenitet mellem kohorter ved hjælp af tilfældige effektmodeller. Hovedanalysen vil blive gentaget separat hos rygere og ikke-rygere. Rygere har tre til fire gange højere niveauer af akrylamid sammenlignet med ikke-rygere. Det er vigtigt at udføre denne analyse separat for bedre at kunne skelne de risici, der er forbundet med forskellige kilder til akrylamideksponering, specifikt fra kosten versus rygning. Da akrylamid kan forstyrre hormonelle niveauer, vil menopausal status også blive taget i betragtning i analysen. For at undersøge formen af ​​det mulige forhold mellem akrylamidbiomarkører og de betragtede sygdomme, vil vi også modellere hver af associationerne med multivariate begrænsede kubiske splines. Hvis det antages, at den sande hazard ratio (HR) er 1,5 og med et signifikansniveau α =0,05, vil vi ved at bruge 5 % af den samlede kohorte have ≥90 % af statistisk styrke til analyse, der involverer demens og myokardieinfarkt og 70 % for Parkinson sygdom. Hvis den sande HR vil være ≤1,25, vil den statistiske styrke falde, og analyser relateret til Parkinsons sygdom kan være understyrket, hvis det ikke kombineres med demens inklusive Alzheimers sygdom. Multivariable justeringer samt anvendelse af eksponeringer i kategorier kan reducere effekten noget.

Derudover vil vi også vurdere sammenhængen mellem kostfaktorer og akrylamidniveauer (delprojekt) ved at drage fordel af den langsgående kostinformation til stede i SMC. Multijusterede kvantileregressionsmodeller vil blive anvendt til at modellere ændringer i kosten i løbet af 1989-1990, 1997, 2009 i forhold til akrylamidniveauer i blodet. Fødevarer, der kan have højt indhold af akrylamid, er blevet undersøgt, dog vil det være vigtigt at afklare, hvilke kostdeterminanter/kostmønster, der kan være relevante i sammenhængen med akrylamidniveauer.

Projekt II: associationer mellem akrylamidhæmoglobinaddukter og OMICS-data (fase I) og relaterede metabolitter/proteiner og forekomst af neurodegenerativt og myokardieinfarkt (fase II).

Den foreslåede analyse vil kun blive udført i SMC. Den forventede prøvestørrelse for denne analyse vil være omkring n=900, hvoraf n=236 for delprøven og n=420 tilfælde for neurodegenerativ sygdom og n=160 tilfælde for myokardieinfarkt.

Fase I: Partial Least Squares-analyse tilpasset til OMICS-data i stor skala for at minimere falske positive associationer, efterfulgt af delvis Spearman-rangkorrelationsanalyse justeret for kovariater, vil blive brugt til at undersøge sammenhængen mellem OMICS' data og akrylamid- og glycidamidbiomarkører29. Fase II: Hver af de proteiner og metabolitter, der er identificeret i fase I, vil derefter blive modelleret som uafhængige variabler i forhold til risikoen for hver af de sygdomme, der undersøges, ved hjælp af multi-justerede Cox proportional hazards vægtede regressionsmodeller, der tager højde for flere testkorrektioner. For at lette fortolkningen vil signifikante proteiner og metabolitter derefter blive plottet med deres korrelation med hver af blodbiomarkørerne for akrylamid og de sygdomme, der undersøges.