Acrylamide en gezondheidsresultaten

Specifieke doelstellingen Beoordelen van de relatie tussen blootstelling aan acrylamide via de voeding, gemeten via gevalideerde biomarkers (d.w.z. acrylamide- en glycidamide-hemoglobine-adducten) en het risico op dementie, waaronder de ziekte van Alzheimer (n=700 gevallen) - Doel 1; Ziekte van Parkinson (n = 190 gevallen) - Doel 2 en myocardinfarct (n = 390 gevallen) - Doel 3 in twee op de bevolking gebaseerde Zweedse cohorten, het cohort van 60-jarigen (60YO) en het Zweedse mammografiecohort ( SMC) met behulp van een case-cohortontwerp.

Bovendien zullen de door blootstelling beïnvloede OMICS-signaturen (voornamelijk eiwitten en metabolomics) worden gebruikt om moleculaire routes te onderzoeken die mogelijk ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van ziekten en om de biologische plausibiliteit te ondersteunen. Acrylamidegerelateerde metabolische en eiwitbiomarkers zullen worden beoordeeld in relatie tot het risico op de onderzochte ziekten (alleen SMC) - Doel 4

Studieontwerp: Het project zal gebaseerd zijn op twee relatief grote populatiegebaseerde cohorten, het cohort van 60-jarigen (60YO) en het Zweedse mammografiecohort (SMC). Beide cohorten zijn goed ingeburgerd in Zweden. Vanwege de hoge kosten van metingen van acrylamidebiomarkers zullen we een case-cohortontwerp gebruiken. De totale geschatte case-cohortsteekproef zal uit ongeveer 1.740 deelnemers bestaan. Twee subcohorten zullen willekeurig worden geselecteerd uit de volledige cohorten (n = 442, ongeveer 5% van de basispopulatie in 1997-1999, voor 60YO, en 2003-2009, voor SMC). Alle gevallen van elk van de onderzochte ziekten (d.w.z. dementie inclusief de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en een hartinfarct) die buiten de subcohorten voorkomen, zullen worden opgenomen. Het case-cohort-ontwerp heeft enkele voordelen vergeleken met het geneste case-control-ontwerp. In het bijzonder kan het subcohort worden hergebruikt om tarieven of risico's in te schatten in een time-to-event-raamwerk23. Bij de gevallen zullen deelnemers betrokken zijn die geen enkele diagnose van elk van de onderzochte ziekten hadden op het moment van de bemonstering. Incidenten van de onderzochte ziekten zullen tot het einde van de follow-up (2022 voor beide cohorten) worden geïdentificeerd door koppeling aan het Nationaal Patiëntenregister en het Register van Doodsoorzaken. De incidentele gevallen van dementie en de ziekte van Alzheimer zullen ook worden opgehaald via de koppeling met het Zweedse register voor cognitieve/dementiestoornissen (SveDem). De integratie van dit kwaliteitsregister zal de gevoeligheid van de dementiediagnose verbeteren. Deze blijkt laag te zijn wanneer deze alleen uit het Landelijk Patiëntenregister en het Doodsoorzakenregister wordt gedetecteerd. De statistische powerberekening (%) is gebaseerd op de verwachte incidentgevallen (n) voor elk van de onderzochte ziekten en heeft de volgende Hazard Ratio's (HR) aangenomen:

verwachte gevallen: Myocardinfarct: n=390; Dementie (inclusief de ziekte van Alzheimer) n=710 en de ziekte van Parkinson n= 192

Vermogensberekening:

HR 1,25: MI: 50%, dementie: 60% en Parkinson: 34% HR 1,50: MI 90%, dementie: 95%, Parkinson: 70% HR: 1,75: MI 99%, dementie: 100% en Parkinson 91%

Gedetailleerde informatie over de 60YO en SMC vindt u hier:

https://ki-se.proxy.kib.ki.se/en/imm/the-cohort-of-60-year-olds; https://www.simpler4health.se/.

Blootstelling: Acrylamide-biomarkers gemeten in bloed, d.w.z. acrylamide- en glycidamide-hemoglobine-adducten. Volbloedmonsters (ongeveer n = 1.740) zullen worden verzameld (0,5 ml) uit monsters die zijn opgeslagen in de vriezer bij -80°C bij de biobank van de Universiteit van Uppsala, voor het SMC, en bij de biobank van het Karolinska Institutet (KI) voor de 60YO, en verzonden naar een gecertificeerd laboratorium in Stockholm. De beoordeling zal worden uitgevoerd met een gevalideerde methode in het laboratorium van Törnqvist. In het kort zullen de acrylamide- en glycidamide-hemoglobine-adducten aan N-terminale valine (respectievelijk AA-val en Gly-val) in bloed worden gemeten met behulp van op LC-MS gebaseerde methoden, die de blootstelling tijdens de levensduur van de erytrocyt weergeven. De casus-/controlestatus van de monsters zal tijdens de analyse onbekend zijn. In alle analyses wordt de laboratoriumbatch aangepast. Elk van de twee acrylamidebiomarkers zal worden gemodelleerd als continu (per stap van 10 pmol/g) en in categorieën (tertielen of kwartielen) om potentiële niet-lineaire dosis-respons te beoordelen.

Resultaatdefinitie: incidentele gevallen van dementie (waaronder de ziekte van Alzheimer), de ziekte van Parkinson en een hartinfarct. Gebaseerd op de International Classification of Disease versie 10 (ICD10), zijn de opgenomen diagnoses de volgende:

Neurodegeneratieve aandoeningen

• Dementie (bij de ziekte van Alzheimer, vasculair, gerelateerd aan andere ziekten, niet gespecificeerd) inclusief de ziekte van Alzheimer, anders gespecificeerd (inclusief Lewis-lichaampjes) en niet-gespecificeerde neurodegeneratieve ziekten: F00-F03, G30, G31.8, G31.9
• Ziekte van Parkinson:G20

Hart- en vaatziekten Myocardinfarct:I21

Metabolomische en proteomische gegevens: Metabolieten en eiwitmarkers zijn al beschikbaar in het SMC-monster. Grootschalige, niet-gerichte vloeistofchromatografie-massaspectrometrie en OLINK-panels (Proseek Multiplex CVD II, CVD III en Metabolism) werden gebruikt om deze gegevens te verkrijgen uit bloedmonsters die bij aanvang waren verzameld. Voor gedetailleerde informatie over de methodologie en het analytische proces verwijzen wij naar eerder gepubliceerd onderzoek26,27. In totaal zullen ongeveer 10.000 metabolieten en 250 eiwitten beschikbaar zijn voor alle individuen die zijn geselecteerd voor het case-cohortmonster (ongeveer n = 900).

Tijdsplan en uitvoering Het project zal vier jaar duren (januari 2024-dec 2026).

Data-analyse en statistieken Project I: acrylamide- en glycidamide-hemoglobine-adducten in relatie tot het risico op neurodegeneratieve en hart- en vaatziekten.

Cox proportionele gevarengewogen regressiemodellen zullen worden gebruikt om de risicoverhoudingen en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) te schatten voor elk van de onderzochte gezondheidsresultaten met betrekking tot respectievelijk acrylamide- en glycidamide-biomarkers, met follow-up vanaf de datum van acrylamide-biomarkermeting tot 31 december 2022. Er zal een gewogen waarschijnlijkheidsbenadering met behulp van Borgan II-gewichten worden toegepast28. De gewogen methode maakt het mogelijk conclusies te trekken over het volledige cohort28. Modellen zullen worden aangepast rekening houdend met verschillende covariabelen zoals geslacht (alleen voor 60YO), leeftijd (alleen voor SMC), opleiding, fysieke activiteit, roken, alcoholgebruik, body mass index, voedingsfactoren en andere belangrijke confounders die a priori uit de literatuur zijn gehaald. De analyse zal afzonderlijk worden uitgevoerd in de twee cohorten. Vervolgens zullen de resultaten worden gecombineerd, rekening houdend met de mogelijke heterogeniteit tussen cohorten, met behulp van willekeurige effectmodellen. De hoofdanalyse wordt afzonderlijk herhaald bij rokers en niet-rokers. Rokers hebben drie tot vier keer hogere niveaus van acrylamide vergeleken met niet-rokers. Het afzonderlijk uitvoeren van deze analyse is belangrijk om de risico's die gepaard gaan met verschillende bronnen van blootstelling aan acrylamide beter te onderscheiden, met name van voeding versus roken. Omdat acrylamide de hormonale niveaus kan verstoren, zal ook de menopauzestatus in de analyse worden meegenomen. Om de vorm van de mogelijke relatie tussen acrylamide-biomarkers en de beschouwde ziekten te onderzoeken, zullen we ook elk van de associaties modelleren met multivariate beperkte kubieke splines. Ervan uitgaande dat de werkelijke risicoratio (HR) 1,5 is en met een significantieniveau α = 0,05, zullen we, door 5% van het totale cohort te gebruiken, ≥90% statistische kracht hebben voor analyses met betrekking tot dementie en myocardinfarct en 70% voor Parkinson. ziekte. Als de werkelijke HR ≤1,25 zal zijn, zal de statistische kracht afnemen en kan de analyse met betrekking tot de ziekte van Parkinson te weinig kracht hebben als deze niet wordt gecombineerd met dementie, waaronder de ziekte van Alzheimer. Multivariabele aanpassingen en het gebruik van blootstellingen in categorieën kunnen de macht enigszins verminderen.

Daarnaast zullen we ook de associatie tussen voedingsfactoren en acrylamideniveaus beoordelen (deelproject), waarbij we voordeel zullen halen uit de longitudinale voedingsinformatie die aanwezig is in SMC. Multi-gecorrigeerde kwantielregressiemodellen zullen worden gebruikt om veranderingen in het dieet in de periode 1989-1990, 1997 en 2009 te modelleren in relatie tot de acrylamidespiegels in het bloed. Er is onderzoek gedaan naar voedingsmiddelen met een hoog acrylamidegehalte, maar het zal belangrijk zijn om te verduidelijken welke voedingsdeterminanten/voedingspatroon relevant kunnen zijn in verband met acrylamidegehalten.

Project II: associaties tussen acrylamide-hemoglobine-adducten en OMICS-gegevens (Fase I) en gerelateerde metabolieten/eiwitten en incidentie van neurodegeneratief en myocardinfarct (Fase II).

De voorgestelde analyse zal uitsluitend in SMC worden uitgevoerd. De verwachte steekproefomvang voor deze analyse zal ongeveer n=900 bedragen, waarvan n=236 voor de substeekproef en n=420 gevallen voor neurodegeneratieve ziekten en n=160 gevallen voor een hartinfarct.

Fase I: Gedeeltelijke Least Squares-analyse aangepast voor grootschalige OMICS-gegevens om vals-positieve associaties te minimaliseren, gevolgd door een gedeeltelijke Spearman-rangcorrelatieanalyse aangepast voor covariaten zal worden gebruikt om de associatie tussen OMICS-gegevens en acrylamide- en glycidamide-biomarkers te onderzoeken29. Fase II: Elk van de eiwitten en metabolieten die in Fase I zijn geïdentificeerd, zal vervolgens worden gemodelleerd als onafhankelijke variabelen in relatie tot het risico van elk van de onderzochte ziekten, met behulp van meervoudig aangepaste Cox-proportionele gevarengewogen regressiemodellen die rekening houden met meerdere testcorrecties. Om de interpretatie te vergemakkelijken, zullen vervolgens significante eiwitten en metabolieten in kaart worden gebracht met hun correlatie met elk van de bloedbiomarkers van acrylamide en de onderzochte ziekten.