R/r B 세포 림프종에 대한 TCR Reserved 및 Power3 유전자 녹아웃 동종 CD19 표적화 CAR-T 세포 치료
불응성/재발성 B세포 림프종을 앓고 있는 성인을 대상으로 TCR Reserved 및 Power3 유전자 녹아웃 동종 CD19 표적 CAR-T 세포(ATHENA-2) 치료법의 안전성과 유효성을 평가하는 1/2상 단일 센터 연구
CD19 표적화, TRAC 및 Power3 이중 유전자 결실 동종 CAR-T 세포 제품인 키메라 항원 수용체(CAR)-T의 안전성과 효능은 ATHENA 시험에서 비호지킨 림프종(NHL) 대상자를 대상으로 엄격한 평가를 받고 있습니다. (NCT06014073). 예상외로, 제품의 초기 잔류 CD3 양성 CAR T의 확장은 예외 없이 환자의 말초 혈액(PB)에서 측정되었습니다. 숙주 면역 재구성 및 검출 가능한 B 세포의 출현과 함께 CD3 양성 동종 CAR T 세포는 CD3 음성 CAR T 세포에 비해 강력한 증폭 이점을 나타냈습니다. CD3 양성 CAR T 세포 집단의 증폭은 숙주 B 세포 회복을 동적으로 억제하고 아마도 종양의 재발 또는 진행을 감시했지만 전형적인 이식편대숙주병(GvHD)을 유발하지는 않았습니다. 또한, 일련의 시험관 내 실험에서는 숙주 T 세포와 TCR이 보존된 Power3가 삭제된 동종 CAR T 세포 사이의 HLA 불일치 형제애가 현저하게 삭감되었음을 보여 주었으며, 이는 우리가 관찰한 임상 안전 날짜와 함께 게놈 삭제만이 가능하다는 개념을 뒷받침했습니다. allo-CAR T 세포에서 Power3 유전자의 발현은 GvHD 및 숙주 T 세포 매개 거부 반응을 극복하기에 충분합니다.
ATHENA-2 연구에서 우리의 설계는 건강한 기증자의 T 세포에서 TCR의 발현을 보존하는 동시에 Power3 유전자를 선택적으로 비활성화하여 ATHENA-2 CAR T 세포를 준비하는 것입니다. 이 접근법은 CAR T 세포의 강장제 신호를 활용하여 지속성을 높이고 치료에 대한 반응을 향상시킵니다. 이 연구의 목적은 B세포 NHL에서 ATHENA-2의 안전성과 효능을 평가하는 것입니다.
연구 개요
상태
정황
상세 설명
1상(용량 증량)
1단계에는 6~18명의 피험자가 등록됩니다. 피험자는 ATHENA-2 CAR-T 세포 치료법 3회(6× 10^5 세포/kg, 2× 10^6 세포/kg, 6 × 10^6 세포/kg)을 받게 되며, 이에 따라 저용량에서 고용량으로 증가합니다. "3 + 3" 원칙:
3명의 피험자는 용량 수준에 해당하는 코호트에 등록됩니다. 3명의 피험자로 구성된 코호트에서 1명의 피험자가 용량 제한 독성(DLT)을 경험하는 경우, 3명의 추가 피험자가 현재 용량 수준에 등록됩니다. 안전을 위해 ATHENA-2 CAR T의 투여는 각 코호트의 처음 두 피험자 사이에 28일 간격을 두고 실시됩니다. 그리고 나머지 각 코호트에 대해 ATHENA-2 CAR-T의 투여는 다음 코호트에 들어가기 전 28일 간격으로 투여됩니다.
2단계(확장 코호트)
2상에는 10~12명의 피험자가 등록되어 권장 2상 용량(RP2D) 용량으로 ATHENA-2 CAR-T 세포 주입을 받게 됩니다. 이는 최대 허용 용량(MTD), DLT 발생, 1상에 따라 획득된 유효성 결과, 약동학/약력학 및 기타 데이터.
목표:
1상 임상의 주요 목표는 r/r B세포 NHL 환자를 대상으로 ATHENA-2 CAR-T의 내약성과 안전성을 평가하고 RP2D를 결정하는 것입니다. 2상 연구의 주요 목적은 위 모집단에서 ATHENA-2 CAR-T의 효능을 평가하는 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Weidong Han, Ph.D
- 전화번호: +86-010-55499341
- 이메일: hanwdrsw@sina.com
연구 장소
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Beijing, 중국
- 모병
- Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
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연락하다:
- Weidong Han, Ph.D
- 전화번호: +86-010-55499341
- 이메일: hanwdrsw@sina.com
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Beijing, 중국
- 모병
- School of Life Sciences, Peking University
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연락하다:
- Wensheng Wei, Ph.D
- 전화번호: 010-62757794
- 이메일: wswei@pku.edu.cn
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Beijing
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Beijing, Beijing, 중국, 100853
- 모병
- Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
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부수사관:
- Chunmeng Wang, M.S
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부수사관:
- Jinhong Shi, M.S
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연락하다:
- Weidong Han, M.D
- 전화번호: +86-010-66937463
- 이메일: hanwdrsw@sina.com
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부수사관:
- Qingming Yang, M.D
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부수사관:
- Yang Liu, M.D
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 18~70세(포함).
다음 요건을 충족하는 대상:
2.1 WHO 2016에서 정의한 다음 유형을 포함하여 조직학적으로 확인된 난치성/재발성 B 세포 NHL:
- 달리 명시되지 않은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL-NOS);
- 원발성 종격동(흉선) 거대 B세포 림프종(PMBCL);
- 형질전환 여포성 림프종(TFL);
- MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B세포 림프종(HGBCL);
- 여포성 림프종(FL);
- 맨틀 세포 림프종(MCL)(염색체 전좌 t(11;14)(q13;q32) 및/또는 사이클린 D1 과발현을 갖는 단클론 B 세포의 기록으로 병리학적으로 확인됨);
- 결절 또는 비장 변연부 B세포 림프종 및 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종을 포함한 변연부 림프종(MZL).
2.2 재발된 질병은 최신 표준 요법으로 질병 완화(CR 및 PR 포함)를 달성한 후 질병 진행(PD)으로 정의됩니다.
2.3 불응성 질환은 1차 치료에 대한 CR이 없는 것으로 정의됩니다.
- 표준 1차 치료 후 PD 평가(반응 또는 SD에 도달하지 못함), 또는
- 최소 4주기의 1차 치료(예: R-CHOP 4주기) 후 SD가 최상의 반응, 또는
- 최소 6주기 및 생검으로 입증된 잔여 질환 또는 질환 진행 ≤ 6개월 치료 후 PR이 최선 반응, 또는
- 난치성 자가 줄기세포 이식(ASCT): i. ASCT 12개월 이하의 질병 진행 또는 재발(재발된 개인에서 재발이 입증된 생검이 있어야 함) ii. ASCT 이후에 구제 요법을 실시하는 경우, 개인은 마지막 요법 이후에 반응이 없거나 재발해야 합니다.
2.4 연구자의 판단에 따라 표준 치료에 불내증이 있는 개인도 연구에 포함될 수 있습니다.
개인은 이전에 적절한 치료를 받아야 합니다.
3.1 MCL의 경우 이전 치료에는 다음이 포함되어야 합니다.
- 안트라사이클린 또는 벤다무스틴 함유 화학요법 및
- 항-CD20 단클론 항체(연구자가 종양이 CD20 음성이라고 결정하지 않는 한) 및
- 브루톤 티로신 키나제 억제제(BTKi).
3.2 다른 유형의 경우 이전 치료에는 다음이 포함되어야 합니다.
- 항-CD20 단클론 항체(연구자가 종양이 CD20 음성이라고 결정하지 않는 한) 및
- 안트라사이클린 함유 화학 요법.
3.3 FL이 변형된 개인의 경우 DLBCL로 변형된 후 재발 또는 불응성 질환이 있어야 합니다.
- 적어도 1개의 측정 가능한 병변: 장축이 >1.5cm인 림프절 부위, 장축이 >1.0cm인 림프절외 부위(Lugano2014 기준에 따름). 이전에 방사선을 조사한 병변은 방사선 치료 완료 후 진행이 기록된 경우에만 측정 가능한 것으로 간주됩니다.
- CD19 양성(면역조직화학[IHC]으로 검출됨).
- 이전 치료로 인한 독성은 안정적이어야 하며 1등급 이하로 회복되어야 합니다(혈액학적 독성 및 탈모증과 같이 임상적으로 유의하지 않은 독성 제외).
- 동부 종양 협력 그룹(ECOG) 수행도 상태 ≤ 2.
- 절대호중구수(ANC) ≥ 1 x 10^9/L, 혈소판수 ≥50 x 10^9/L, 헤모글로빈(Hgb) ≥ 80g/L(골수 림프종 침범으로 인한 혈구감소증은 위의 조건에 해당되지 않음) .
다음과 같이 정의되는 적절한 신장, 간, 폐 및 심장 기능:
9.1 혈청 크레아티닌 ≥ 1.5 정상 상한(ULN) 또는 크레아티닌 청소율(Cockcroft Gault로 추정) ≥ 60mL/분.
9.2 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제/아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(ALT/AST) ≤ 3 정상 상한(ULN); 총 빌리루빈 ≤ 1.5 ULN, 3) 길버트 증후군 환자 제외.
9.3 심장박출률 ≥ 50%, 심장초음파검사(ECHO)로 판단한 심낭삼출의 증거가 없고 임상적으로 유의미한 심전도(ECG) 소견이 없습니다.
9.4 응고 기능: 국제 표준화 비율(INR) ≤ 정상 상한(ULN)의 1.5배, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) ≤ ULN의 1.5배.
9.5 실내 공기 기준 산소 포화도 >91%.
- 동의 시점부터 조건화 화학 요법 완료 후 6개월까지 산아제한을 실천할 의향이 있는 남녀 모두 피험자입니다. 가임기 여성은 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다(외과적 불임수술을 받았거나 최소 2년 동안 폐경 후였던 여성은 가임기로 간주되지 않습니다).
- 본 임상시험에 자발적으로 참여하고 사전 동의서에 서명하십시오.
제외 기준:
- 주요 조사자의 의견에 따르면 예상 생존 시간은 3개월 미만입니다.
- 비흑색종 피부암 또는 상피내암종(예: 자궁경부, 방광, 유방) 또는 여포성 림프종(최소 3년 동안 질병이 없는 경우).
- 계획된 ATHENA-2 CAR-T 주입 후 3개월 이내에 치료 목적의 자가 줄기세포 이식.
- 동종 줄기세포 이식의 역사.
- 이전 CD19 표적 치료.
특정 기간 내에 다음 제제 또는 치료법 중 하나를 사용한 환자:
6.1 림프구 결핍 전 2주 이내에 화학요법 약물 또는 소분자 표적 약물을 투여받았습니다.
6.2 림프구 결핍 전 3주 이내에 단일클론 항체, 항체 약물 접합체(ADC) 또는 이중특이적 항체를 투여받았습니다.
6.3 림프결핍 전 6주 이내에 방사선 치료를 받았습니다. 다만, 방사선 치료를 받은 부위에서 질병이 진행되었거나, 비방사선 치료를 받은 부위에서 PET-CT로 양성 병변이 발견된 경우에는 등록이 허용됩니다.
- 이전 CAR-T 치료 또는 기타 유전자 변형 T 세포 치료.
- 검출 가능한 뇌척수액 악성 세포 또는 뇌 전이가 있거나 중추신경계(CNS) 림프종 또는 원발성 CNS 림프종의 병력이 있는 피험자.
- ATHENA-2 CAR-T에 대한 공여자 특이적 항HLA 항체의 존재.
- 림프구 고갈 약물 또는 ATHENA-2 CAR-T의 구성 요소로 인한 심각하고 즉각적인 과민 반응의 병력.
- 통제되지 않거나 관리를 위해 정맥(IV) 항균제가 필요한 진균, 박테리아, 바이러스 또는 기타 감염이 있거나 의심됩니다.
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 급성 또는 만성 활동성 B형 또는 C형 간염, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 거대세포바이러스(CMV) 감염 등 통제되지 않거나 활동성인 감염성 질환.
- 발작 장애, 뇌혈관 허혈/출혈, 치매, 소뇌 질환 또는 CNS 관련 자가면역 질환과 같은 CNS 장애의 병력 또는 존재.
- 심방 또는 심실 림프종이 침범된 피험자.
- 등록 후 12개월 이내에 심근경색, 심장 혈관성형술 또는 스텐트 시술, 불안정 협심증 또는 기타 임상적으로 유의미한 심장 질환의 병력.
- 진행 중이거나 임박한 종양학적 응급 상황(예: 종양 덩어리 효과, 종양 용해 증후군)으로 인해 6주 이내에 긴급 치료가 필요할 것으로 예상되거나 가능한 경우.
- 원발성 면역결핍.
- 자가면역질환 병력(예: 지난 2년 이내에 말단 기관 손상을 초래했거나 전신 면역억제/전신 질환 조절제가 필요한 크론병, 류마티스 관절염, 전신성 루푸스).
- 등록 후 6개월 이내에 전신 항응고가 필요한 증상이 있는 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증의 병력.
- 연구 치료제의 안전성 또는 유효성 평가를 방해할 가능성이 있는 모든 의학적 상태.
- 본 연구에 사용된 약물에 대한 중증의 즉각적인 과민반응 병력.
- 백신 접종은 계획된 컨디셔닝 요법 시작 전 6주 이내입니다.
- 연구자의 판단에 따르면 피험자는 후속 방문을 포함하여 프로토콜에 필요한 모든 연구 방문 또는 절차를 완료하거나 참여를 위한 연구 요구 사항을 준수할 가능성이 없습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 내화성 또는 재발 된 B- 세포 림프종 환자
플루다 라빈 및 시클로 포스 파 미드의 컨디셔닝 화학 요법 요법에이어서, 조사 처리, Power3 (SPPL3) 유전자 녹아웃 동종 동성 CD19- 표적화 CAR-T가 이어질 것이다.
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-5, -4, -3일에 플루다라빈 30~50mg/m^2/일 정맥 주사.
다른 이름들:
-5, -4, -3일에 시클로포스파미드 500~1000mg/m^2/일 정맥 주사.
다른 이름들:
상 1 용량 에스컬레이션 (3+3) : 용량 1 (1 × 10^6 세포/kg), 용량 2 (3 × 10^6 세포/kg), 용량 3 (6 × 10^6 세포/kg); 2 단계 : RP2D의 용량.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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2단계: 전체 생존(OS)
기간: 24개월
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OS는 CAR-T 세포 주입부터 사망일까지의 시간으로 정의됩니다.
분석 데이터 마감일까지 사망하지 않은 피험자는 마지막 접촉일에 검열한다.
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24개월
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1단계: DLT로 정의된 부작용(AE) 발생률
기간: CAR-T 세포의 첫 번째 주입 날짜는 최대 28일입니다.
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DLT는 ATHENA-2 CAR-T 투여 후 28일 이내에 발생하고 DLT 기준에 나열된 기준 중 하나를 충족하는 임상시험용 약물과 관련된 모든 이상사례로 정의됩니다. AE의 중증도는 NCI-CTCAE v5.0에 따라 평가됩니다. 사이토카인방출증후군(CRS)과 면역세포관련신경독성증후군(ICANS)은 2019년 ASTCT가 발표한 기준에 따라 평가할 예정이다. Mount Sinai Acute GVHD International Consortium에서 정의한 기준에 따른 GvHD.
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CAR-T 세포의 첫 번째 주입 날짜는 최대 28일입니다.
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1상: 권장되는 2상 용량(RP2D)
기간: 12 개월
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RP2D는 1상에 따라 최대 허용 용량, 용량 제한 독성 발생, 획득된 유효성 결과, 약동학/약력학 및 기타 데이터를 기반으로 결정됩니다.
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12 개월
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2단계: 3개월 객관적 반응률(ORR)
기간: 3 개월
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ORR은 연구자가 평가한 완전 반응(CR)과 부분 반응(PR)을 달성한 환자의 비율로 정의됩니다.
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3 개월
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2단계: 완전 반응(CR) 비율
기간: 24개월
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CR은 조사관에 의해 Lugano 2014 평가 기준에 따라 평가됩니다.
CR 비율은 조사자가 평가한 CR을 달성한 환자의 비율로 정의됩니다.
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24개월
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2단계: 대응 기간(DOR)
기간: 24개월
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DOR은 조사관이 평가한 PD에 대한 첫 번째 CR 또는 PR(추후 확인) 날짜 또는 원인에 관계없이 사망한 날짜로 정의됩니다.
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24개월
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2단계: 무진행 생존(PFS)
기간: 24개월
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PFS는 CAR-T 세포 주입 날짜부터 연구자가 평가한 질병 진행 날짜 또는 원인에 관계없이 사망하는 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
분석 데이터 마감일까지 진행 기준을 충족하지 못하는 참가자는 마지막 평가 가능한 질병 평가 날짜에 검열되었습니다.
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24개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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1단계: 3개월 ORR
기간: 3 개월
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ORR은 연구자가 Lugano 2014 평가 기준에 따라 평가한 CR 및 PR을 달성한 환자의 비율로 정의됩니다.
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3 개월
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1상 및 2상: 약동학: 시간 경과에 따라 혈액에서 순환하는 ATHENA-2 CAR 양성 T 세포의 수준
기간: 12 개월
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말초 혈액 내 ATHENA CAR-T 세포의 절대 개수는 유세포 분석법으로 평가됩니다.
CAR-T 세포의 수와 복제수를 검출하고 CAR-T의 약동학을 평가하기 위해 세포 주입 전과 1년 후(CAR-T 세포가 연속 2회 검출되지 않을 때까지) 혈액 샘플을 채취했습니다.
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12 개월
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1상 및 2상: 약력학: 말초 혈액 내 CD19+ 세포 수준
기간: 12 개월
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말초혈액 내 CD19+ 세포의 수준은 유세포 분석법으로 검출됩니다.
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12 개월
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1상 및 2상: 말초혈액 내 혈청 사이토카인 수치
기간: 주입 후 최대 28일
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말초 혈액의 혈청 사이토카인 수준은 효소 결합 면역 흡착 분석법으로 검출됩니다.
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주입 후 최대 28일
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1단계: OS
기간: 24개월
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OS의 정의는 위에서 이미 언급했습니다.
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24개월
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1단계: PFS
기간: 24개월
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PFS의 정의는 이미 위에서 언급되었습니다.
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24개월
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2단계: AE 발생률
기간: 24개월
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AE는 등록일부터 CAR-T 세포 주입 후 24개월까지의 모든 부작용으로 정의됩니다.
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24개월
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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1단계: 혈액 내 기증자 특이 항체(DSA) 수준.
기간: 12 개월
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DSA는 건강한 기증자로부터 CAR-T 세포 주입을 받은 후 기증자 항원을 표적으로 하는 수혜자의 신체에서 생산되는 특정 항체를 말합니다.
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12 개월
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1단계: 인간 항마우스 항체(HAMA) 수준
기간: 12 개월
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혈액 내 쥐 scFv 항체에 대한 인간의 수준.
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12 개월
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CHN-PLAGH-BT-083
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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