TCR reservado e Power3 Gene Knock-out alogênico CD19 direcionado à terapia com células CAR-T em linfoma de células B r/r

Critério de inclusão:

1. Idade 18-70 (inclusive).

2. Sujeitos que atendam aos seguintes requisitos:

   2.1 LNH de células B refratário/recidivante confirmado histologicamente, incluindo os seguintes tipos definidos pela OMS 2016:

   • Linfoma difuso de grandes células B sem outra especificação (DLBCL-NOS);
   • Linfoma primário de grandes células B do mediastino (tímico) (PMBCL);
   • Linfoma folicular transformado (TFL);
   • Linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6 (HGBCL);
   • Linfoma folicular (FL);
   • Linfoma de células do manto (MCL) (confirmado patologicamente, com documentação de células B monoclonais que apresentam translocação cromossômica t(11;14)(q13;q32) e/ou superexpressa ciclina D1);
   • Linfoma de zona marginal (MZL), incluindo linfoma de células B da zona marginal nodal ou esplênica e linfoma de tecido linfóide associado à mucosa (MALT).

   2.2 A doença recidivante é definida como a progressão da doença (DP) após atingir a remissão da doença (incluindo RC e RP) com o regime padrão mais recente.

   2.3 A doença refratária é definida como ausência de RC à terapia de primeira linha:

   • Avaliação de DP (nunca atingiu resposta ou SD) após tratamento padrão de primeira linha, ou
   • SD como melhor resposta após pelo menos 4 ciclos de terapia de primeira linha (por exemplo, 4 ciclos de R-CHOP), ou
   • RP como melhor resposta após pelo menos 6 ciclos e doença residual comprovada por biópsia ou progressão da doença ≤ 6 meses de terapia, ou
   • Transplante refratário de células-tronco pós-autólogas (ASCT): i. Progressão da doença ou recidiva menor ou igual a 12 meses de ASCT (deve ter recorrência comprovada por biópsia em indivíduos recidivados); ii. Se a terapia de resgate for administrada após o TACT, o indivíduo não deve ter tido resposta ou recidiva após a última linha de terapia.

   2.4 Indivíduos que são intolerantes ao tratamento padrão também podem ser incluídos no estudo a critério do investigador.

3. Os indivíduos devem ter recebido terapia prévia adequada:

   3.1 Para MCL, a terapia anterior deve incluir:

   • Quimioterapia contendo antraciclina ou bendamustina e
   • Anticorpo monoclonal anti-CD20 (a menos que o investigador determine que o tumor é negativo para CD20) e
   • Inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTKi).

   3.2 Para outros tipos, a terapia prévia deve incluir:

   • Anticorpo monoclonal anti-CD20 (a menos que o investigador determine que o tumor é negativo para CD20) e
   • Regime de quimioterapia contendo antraciclina.

   3.3 Para indivíduo com FL transformado deve ter recidiva ou doença refratária após transformação para DLBCL.

4. Pelo menos 1 lesão mensurável: sítio linfonodal com longo eixo >1,5cm, sítio extranodal com longo eixo >1,0cm (de acordo com os critérios de Lugano2014). As lesões que foram previamente irradiadas serão consideradas mensuráveis ​​apenas se a progressão tiver sido documentada após a conclusão da radioterapia.
5. CD19 positivo (detectado por imuno-histoquímica [IHQ]).
6. As toxicidades devido à terapia anterior devem ser estáveis ​​e recuperadas para ≤ Grau 1 (exceto para toxicidades hematológicas e toxicidades clinicamente não significativas, como alopecia).
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 10^9/L, Contagem de plaquetas ≥50 x 10^9/L, hemoglobina (Hgb) ≥ 80g/L (hemocitopenia causada por invasão de linfoma na medula óssea não está sujeita às condições acima) .

9. Função renal, hepática, pulmonar e cardíaca adequada definida como:

   9.1 Creatinina sérica≤1,5 limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina (conforme estimado por Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min.

   9.2 Alanina aminotransferase/aspartato aminotransferase sérica (ALT/AST) ≤ 3 limite superior do normal (ULN); Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN, exceto em indivíduos com 3) síndrome de Gilbert.

   9.3 Fração de ejeção cardíaca ≥ 50%, nenhuma evidência de derrame pericárdico conforme determinado por um ecocardiograma (ECO) e nenhum achado clinicamente significativo no eletrocardiograma (ECG).

   9.4 Função de coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 vezes o LSN.

   9.5 Saturação basal de oxigênio >91% em ar ambiente.

10. Sujeitos de ambos os sexos que desejam praticar o controle da natalidade desde o momento do consentimento até 6 meses após a conclusão da quimioterapia condicionante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar).
11. Participe voluntariamente deste ensaio clínico e assine um termo de consentimento livre e esclarecido.

Critério de exclusão:

1. Tempo de sobrevivência esperado <3 meses de acordo com a opinião do investigador principal.
2. História de malignidade que não seja câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (por ex. colo do útero, bexiga, mama) ou linfoma folicular, a menos que esteja livre de doença há pelo menos 3 anos.
3. Transplante autólogo de células-tronco com intenção terapêutica dentro de 3 meses da infusão planejada de ATHENA-2 CAR-T.
4. História de transplante alogênico de células-tronco.
5. Terapia direcionada anterior para CD19.

6. Pacientes que usaram qualquer um dos seguintes agentes ou tratamentos dentro de um período específico de tempo:

   6.1 Recebeu quaisquer medicamentos quimioterápicos ou medicamentos direcionados a moléculas pequenas nas 2 semanas anteriores à linfodepleção;

   6.2 Recebeu quaisquer anticorpos monoclonais, conjugados de anticorpos e drogas (ADCs) ou anticorpos biespecíficos nas 3 semanas anteriores à linfodepleção;

   6.3 Recebeu radioterapia nas 6 semanas anteriores à linfodepleção. No entanto, se a doença progrediu no local da radioterapia, ou se houver lesões positivas detectadas por PET-CT em locais não radioterápicos, a inscrição é permitida.

7. Terapia anterior CAR-T ou outra terapia com células T geneticamente modificadas.
8. Indivíduos com células malignas detectáveis ​​no líquido cefalorraquidiano, ou metástases cerebrais, ou com histórico de linfoma do sistema nervoso central (SNC) ou linfoma primário do SNC.
9. Presença de anticorpos anti-HLA específicos do doador direcionados contra ATHENA-2 CAR-T.
10. História de reação de hipersensibilidade imediata grave atribuída a medicamentos de linfodepleção ou a qualquer componente do ATHENA-2 CAR-T.
11. Presença ou suspeita de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção não controlada ou que requer antimicrobianos intravenosos (IV) para manejo.
12. Doenças infecciosas não controladas ou ativas, como infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C ativa aguda ou crônica, infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) e citomegalovírus (CMV).
13. História ou presença de distúrbio do SNC, como distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC.
14. Indivíduos com envolvimento de linfoma atrial cardíaco ou ventricular cardíaco.
15. História de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou colocação de stent, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa dentro de 12 meses após a inscrição.
16. Necessidade esperada ou possível de terapia urgente dentro de 6 semanas devido a emergência oncológica em curso ou iminente (por exemplo, efeito de massa tumoral, síndrome de lise tumoral).
17. Imunodeficiência primária.
18. História de doença autoimune (por ex. doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus sistêmico) resultando em lesão de órgão-alvo ou necessitando de imunossupressão sistêmica/agentes modificadores de doença sistêmica nos últimos 2 anos.
19. História de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar que requer anticoagulação sistêmica dentro de 6 meses após a inscrição.
20. Qualquer condição médica que possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo.
21. História de reação grave de hipersensibilidade imediata a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
22. Vacina ≤ 6 semanas antes do início planejado do regime de condicionamento.
23. No julgamento do investigador, é improvável que o sujeito complete todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumpra os requisitos do estudo para participação.